簡(jiǎn)介:論溶出度試驗(yàn)條件的選擇對(duì)藥物體內(nèi)外相關(guān)性的影響,,日本國(guó)立醫(yī)薬品食品衛(wèi)生研究所薬品部進(jìn)修手段對(duì)體外溶出度試驗(yàn)進(jìn)行全面、細(xì)致、深入的研究;更為科學(xué)、有效地利用體外溶出度試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)和提高體內(nèi)生物利用度。結(jié)果通過(guò)對(duì)溶出度試驗(yàn)的嚴(yán)格要求,大大推動(dòng)了制藥企業(yè)對(duì)制劑工藝的充分、詳盡研究;提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效,這里所指的溶出度是指廣義的溶出度、包括了釋放度。劑型既有速釋制劑,也包括緩釋、控釋制劑。,消化道,,,TABLET,到達(dá)作用部位,,,崩解,,溶液,,溶出,人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍,消化道各器官,變化范圍,胃,PH,1276,表面張力DYNE/CM2,3550,胃液體積ML,5200,十二指腸,PH,3167,收縮壓MMHG,330,小腸,PH,5260,膽汁酸MM,017,液體流速M(fèi)L/MIN,02,,,,胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表(日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年齡,胃酸缺乏者的比例,,1984,,19891994,,19951999,藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)為1.一個(gè)高品質(zhì)藥品,患有該疾病的任何人群服用都會(huì)有一定的療效和作用,即有效性廣。2.一個(gè)低品質(zhì)藥品,可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效(如體內(nèi)環(huán)境正常者),而對(duì)另一部分病人療效甚微(如胃酸缺乏者、年老體弱者),即有效性低。這樣就會(huì)出現(xiàn)由多個(gè)廠家生產(chǎn)的同一藥品對(duì)于不同病人,生物不等效。,地高辛片、甲苯磺丁脲片生物利用度的差異,,A藥廠,,,療效差,療效好,,,,,為什么兩者會(huì)有差異為什么兩者的血藥濃度會(huì)不一致,從專業(yè)角度看療效的優(yōu)劣,即藥物在體內(nèi)吸收的多寡,是與生物利用度緊密相關(guān)的。優(yōu)質(zhì)藥品,可在任何體內(nèi)環(huán)境下都有一定的崩解、溶出,即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。劣質(zhì)藥品,可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下(如胃酸正常者)才有一定的溶出和吸收,而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差,生物利用度也就很低。,體外溶出度試驗(yàn),,體內(nèi)消化道,生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性,這一點(diǎn)已被人們所知,,,,,如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性如何科學(xué)地確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率,關(guān)鍵是,,,體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物利用度的典型相關(guān)性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,TIMEMIN,DISSOLVED,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,00,02,04,06,08,0,2,4,6,TIMEH,CONCENTRATIONUG/ML,,,TABLETA,,,TABLETB,地高辛片體外溶出度試驗(yàn)所得溶出量與體內(nèi)血藥濃度的CMAX的關(guān)系,片劑,,,,溶出度試驗(yàn)裝置是模擬人體消化道器官,轉(zhuǎn)籃和槳板以及轉(zhuǎn)速是模擬胃部和小腸的蠕動(dòng)。消化道內(nèi)的體液,日本規(guī)定采用以下四種溶出介質(zhì)來(lái)表達(dá)(詳見(jiàn)發(fā)表的文章)1PH12的溶液;2PH40醋酸鹽緩沖液;3PH68磷酸鹽緩沖液。4水,一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品,在采用一定的溶出裝置和轉(zhuǎn)速的條件下(這些參數(shù)也需進(jìn)行詳盡的研究和論證),在以上四種溶出介質(zhì)中均應(yīng)有一定的溶出,這樣就可保證該藥品用于人體時(shí),可在各種體內(nèi)環(huán)境下,均有一定的溶出或釋放,即對(duì)于任何體質(zhì)的患者均有一定的療效。,PH10,PH40,PH70,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,TIMEMIN,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,00,02,04,06,08,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,00,02,04,06,08,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,00,02,04,06,08,0,2,4,6,TIMEH,,,A,,,B,溶出度,體內(nèi)血藥濃度,,,A,,,B,,,A,,,B,如果某制劑,僅在PH12條件下溶出較好,在PH68條件下溶出較差,結(jié)果也許只能保證對(duì)于胃酸正常的患者吸收良好,而對(duì)胃酸缺乏的患者可能就會(huì)很差了。同樣,不同廠家的同一制劑在進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)亦如此對(duì)于有胃酸患者,吸收均良好,生物等效;而對(duì)胃酸缺乏患者便會(huì)差異明顯,生物不等效了。,PH7,溶出度,PH1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,TIMEMIN,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,TIMEH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正?;颊?預(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,胃酸缺乏患者,不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性,A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,TIMEH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,TIMEH,年輕人,,,老年人,PH12,兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,10,DISSOLVED,PH46,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,TIMEMIN,,,A,,,B,胃酸缺乏者,胃酸正常者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,300,350,0,2,4,6,TIMEMIN,CONCENTRATIONNG/ML,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,TIMEMIN,,,,,TIMEMIN,A,B,“一定的溶出裝置和轉(zhuǎn)速條件”“裝置和轉(zhuǎn)速”是模擬人體胃腸道的蠕動(dòng)程度。其個(gè)體差異較大。如果僅能在劇烈條件下(如槳板法、100轉(zhuǎn))溶出,那么它也許僅能保證在身體機(jī)能強(qiáng)壯者的體內(nèi)釋放和被吸收,而在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi),便無(wú)法釋放和被吸收。,,,,,體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性,槳板法100轉(zhuǎn),槳板法50轉(zhuǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,TIMEH,CONCNG/ML,A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,TIMEH,DISSOLVED,,身體機(jī)能良好者體內(nèi),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,200,400,600,800,0,2,4,6,8,10,TIMEH,CONCNG/ML,身體機(jī)能虛弱者體內(nèi),,不相關(guān),,100轉(zhuǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,TIMEMIN,DISSOLVED,,,A,,,B,50轉(zhuǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,TIMEMIN,DISSOLVED,,,A,,,B,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,00,05,10,15,20,25,0,2,4,6,8,TIMEH,CONCENTRATIONUG/ML,,,CAPSULEA,,,CAPSULEB,具體實(shí)例兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關(guān)性,不相關(guān),相關(guān),在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi),100,,中年婦女,06,A藥廠產(chǎn)品,,B藥廠產(chǎn)品,0,50,,02,04,,老年患者,,年輕小伙,不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系,溶出度試驗(yàn),不同患者體內(nèi)生物利用度,槳板法、50轉(zhuǎn),,槳板法、75轉(zhuǎn),槳板法、100轉(zhuǎn),彼此間就不相關(guān)了,由此可見(jiàn),溶出度試驗(yàn)條件設(shè)定得當(dāng),則可有效建立起與體內(nèi)的相關(guān)性,進(jìn)而推斷出體內(nèi)是否生物等效;如設(shè)定得寬松(如槳板法、100轉(zhuǎn);或只進(jìn)行一種介質(zhì)的研究),則雖可得到較好的、一致的溶出曲線,但對(duì)于某些體質(zhì)虛弱者、或是某些胃酸缺乏者,則可能生物利用度就很差,亦即建立不起與體內(nèi)的相關(guān)性,也無(wú)法評(píng)價(jià)生物等效性,但現(xiàn)在,我們是否又可以這樣來(lái)理解,以前,我們通常認(rèn)為某藥品體內(nèi)外不相關(guān)時(shí),溶出度試驗(yàn)對(duì)生物等效性試驗(yàn)的評(píng)價(jià)十分有限,就起不到什么作用,兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的吲哚美辛膠囊,PH68介質(zhì)中,槳板法、100轉(zhuǎn),血藥濃度,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,30,60,TIMEMIN,DISSOLVED,,,A,,,B,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,00,05,10,15,20,25,0,2,4,6,8,TIMEH,CONCENTRATIONUG/ML,,,CAPSULEA,,,CAPSULEB,不相關(guān),造成以上不相關(guān)的原因也許是溶出度試驗(yàn)條件選擇不當(dāng)所致。也許在低轉(zhuǎn)速、或是在其他介質(zhì)中,差異就會(huì)顯示出來(lái)了,兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的氟芬那酸膠囊,PH68介質(zhì)中,槳板法、100轉(zhuǎn),血藥濃度,,不相關(guān),造成以上不相關(guān)的原因也許是生物等效性試驗(yàn)的受試者體內(nèi)環(huán)境正常;對(duì)于體內(nèi)環(huán)境非正常者,尤其是胃酸缺乏者,差異就會(huì)顯示出來(lái)了,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,60,120,180,TIMEH,DISSOLVED,,,C,,,D,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,0,2,4,6,8,TIMEH,CONCENTRATIONUG/ML,,,CAPSULEC,,,CAPSULED,體外溶出度試驗(yàn)對(duì)生物等效性的評(píng)價(jià)是具有十分重要意義的關(guān)鍵是如何進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)和確定試驗(yàn)條件、試驗(yàn)參數(shù)。,,均能夠具有相同的溶出曲線,,生物等效,大多數(shù)藥物,極少數(shù)藥物,生物不等效,體外溶出度試驗(yàn),在各種溶出介質(zhì)中,在嚴(yán)格的溶出度條件下(如低轉(zhuǎn)速),生物等效性試驗(yàn),,這樣就大大提高了生物等效性試驗(yàn)的成功率,“薬品品質(zhì)再評(píng)価”工程針對(duì)的藥物類型該理論主要應(yīng)用于Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ類藥物這些類型的藥物目前又多是較為熱門的藥物如心血管類、抗高血壓、高血脂類。日本初步擬定了近800個(gè)品種,自1998年起至今,已實(shí)施了500個(gè)左右。,該項(xiàng)工程的操作流程1溶出度試驗(yàn)參數(shù)的選擇原則上規(guī)定在以上均為900ML的四種溶出介質(zhì)中,槳板法、50轉(zhuǎn)。但可根據(jù)實(shí)際情況,適當(dāng)改變介質(zhì)的PH值(如腸溶制劑)、轉(zhuǎn)速或添加表面活性劑(吐溫80,濃度由001、01、05到10遞增)(絕對(duì)不允許添加有機(jī)溶劑),2普通制劑測(cè)定時(shí)間點(diǎn)分別為5、10、15、30、45、60、90、120分鐘,此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止。緩釋制劑測(cè)定時(shí)間點(diǎn)則分別為15、30、45、60、90、120分鐘,3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)(但在PH值12的介質(zhì)中,僅需2小時(shí)即可)。連續(xù)兩點(diǎn)的溶出率達(dá)90以上則可提前結(jié)束。,3一年3~4次,一次20~30個(gè)品種,在網(wǎng)站上公布,并同時(shí)下發(fā)通知至各企業(yè)。31生產(chǎn)以上藥品的原創(chuàng)廠家先行測(cè)定本廠產(chǎn)品的溶出曲線,報(bào)送專家小組;經(jīng)協(xié)商溝通后予以公布“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線”。32仿制廠家根據(jù)該“曲線”,測(cè)定本廠品種,并將資料報(bào)送,一致則通過(guò);如不一致將給一定的時(shí)間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。,緩釋制劑要求更加嚴(yán)格形狀、片重、比重、制劑的釋放機(jī)理、制劑的釋放特性等均要求與原創(chuàng)藥一致。原因人體內(nèi)消化道環(huán)境、PH值各異,緩釋制劑的生物利用度就有可能隨著藥物在消化道內(nèi)移動(dòng)速度、放出機(jī)理的不同而產(chǎn)生生物不等效的現(xiàn)象,33專家小組將委派地方藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行抽查,以核實(shí)溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性。34如仿制藥廠能夠做出更好的溶出曲線,專家小組將會(huì)根據(jù)實(shí)際情況,考慮是否替換原創(chuàng)廠家的標(biāo)準(zhǔn)制劑,將該仿制藥廠的產(chǎn)品定為參比制劑;或同時(shí)一并列入目錄中。如在一定時(shí)期內(nèi)達(dá)不到要求的,將取消該廠生產(chǎn)該品種的文號(hào),35良好的產(chǎn)品應(yīng)滿足于市場(chǎng)上銷售的、所有通過(guò)校正的溶出儀,即測(cè)定結(jié)果不受儀器誤差的影響,樣品耐受性應(yīng)良好。如出現(xiàn)差異,則說(shuō)明該制劑工藝仍不成熟,仍需改進(jìn)。36申報(bào)仿制藥品時(shí),要能先達(dá)到公布出來(lái)的四條曲線才可申報(bào)這樣就設(shè)立一個(gè)科學(xué)的、合理的高技術(shù)“門檻”,醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集的公布將公布有效成分、制劑類型、制劑規(guī)格、參比制劑的生產(chǎn)廠家、溶出試驗(yàn)參數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑的溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)(主要有解離常數(shù)PKA、在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在各條件下的溶液穩(wěn)定性等)。,卡馬西平片的四條溶出曲線,槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中,5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定,限度分別為不得過(guò)60和不得少于70。,我國(guó)藥典槳板法、150轉(zhuǎn)、01MOL/L鹽酸1000ML、60MIN、65%,尼群地平片的四條溶出曲線,,槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中(其中均含015%的吐溫80),45分鐘,限度均為70,中國(guó)藥典二法、轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)、01MOL/L鹽酸溶液-乙醇7030900ML,60分鐘,60。,法莫替丁片的四條溶出曲線(詳細(xì)闡述),“錯(cuò)落有致”與“溶解度”相一致,,公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義,茶堿緩釋片,槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中,硝苯地平緩釋片,美國(guó)藥劑教科書中經(jīng)常提到的三維圖譜,,亦即FDA要求新藥研發(fā)時(shí)的三種不同制劑處方,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中確定哪一個(gè)溶出介質(zhì)出發(fā)點(diǎn)1在體內(nèi)釋放、吸收的主要部位的PH值;2最能反映工藝變化、偏差的某一介質(zhì);3最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì),確定參比制劑、明確溶出曲線的意義只有“一定弧度的”曲線,在人體內(nèi)才有科學(xué)、合理的生物利用度,才能保證具有良好的內(nèi)在品質(zhì)仿制藥與原創(chuàng)藥的溶出度數(shù)據(jù)比較(通常采用F2相似因子法);以及同一廠家不同批號(hào)樣品間的比較(通??煽紤]采用威布爾WEIBULL分布模型,計(jì)算出T50、TD、T80、M等溶出參數(shù)進(jìn)行方差分析);均應(yīng)嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)定。,不同“弧度”的溶出曲線在人體內(nèi)有不同的生物利用度,A、B、C既可表示為不同廠家生產(chǎn)的同一產(chǎn)品,也可表示為同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)產(chǎn)品,企業(yè)生產(chǎn)時(shí),如何發(fā)現(xiàn)由批間差異以及該差異所帶來(lái)的體內(nèi)生物利用度的不同在某溶出度試驗(yàn)條件下,批間差異明顯,反映生產(chǎn)工藝的差異,反映到體內(nèi)的差異。著重監(jiān)控該條件下的溶出曲線,嚴(yán)格控制產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì),制造出品質(zhì)穩(wěn)定的產(chǎn)品來(lái),生物利用度的不同,人體研究,生產(chǎn)批號(hào)的不同和不同廠家生產(chǎn)的不同,在胃腸道溶出的不同,,溶出度試驗(yàn),生物等效性研究,可以反映,,,,體外溶出度試驗(yàn)對(duì)體內(nèi)生物等效性的評(píng)價(jià),美國(guó)、歐盟只有體內(nèi)外相關(guān),溶出度試驗(yàn)才能被應(yīng)用,日本無(wú)論相關(guān)與否,溶出度試驗(yàn)均可被采用,體外一致、體內(nèi)不一定一致但體外不一致時(shí),體內(nèi)多數(shù)情況下是不一致的這種充分非必要條件的意義是非常重要的,體內(nèi)外相關(guān)性還可以這樣來(lái)理解,,,日本在進(jìn)行仿制藥生物等效性試驗(yàn)研究時(shí)選用受試者的規(guī)定,,所以,嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纳锏刃匝芯?,?yīng)有針對(duì)性選用某一類人群(如胃酸缺乏患者),,可能就會(huì)體現(xiàn)在在某些患者體內(nèi)生物利用度的不同,體外溶出度在某一條件下的不同,,,使用該藥品的患者是特定人群?jiǎn)?溶出度試驗(yàn),是,,,是,在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中,溶出曲線均一致嗎,否,,在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎,體內(nèi)研究所采用的一般均為年輕、健康男性,是人體的最佳狀態(tài)。只有通過(guò)體外溶出度的嚴(yán)格要求,才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率,對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義Ⅰ,越是能具有“較高的、一定的”溶出曲線,在各種人群體內(nèi)的生物利用度就越高。要達(dá)到這一點(diǎn),當(dāng)然對(duì)制劑工藝的要求也就越深入;反之,制劑工藝粗制濫造也可符合規(guī)定,也就造成了生物利用度低。,對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義Ⅱ,療效的優(yōu)劣,,體內(nèi)生物利用度的差異,體外溶出曲線的不同,,制劑工藝的優(yōu)劣,,,,關(guān)鍵、核心,該工程的意義和帶來(lái)的影響極大地促進(jìn)了日本制藥行業(yè)對(duì)制劑工藝的全面深入研究許多企業(yè)均以有多少個(gè)品種被列入?yún)⒈戎苿?、收載于橙皮書而引以為豪,該項(xiàng)工程的實(shí)施對(duì)中小企業(yè)帶來(lái)了很大的沖擊和觸動(dòng)。消除了日本藥學(xué)業(yè)內(nèi)人士對(duì)仿制藥品質(zhì)的偏見(jiàn)。,定價(jià)原則參比制劑廠家定價(jià)可略高。自動(dòng)溶出儀的市場(chǎng)需求非常旺盛。企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照四條溶出曲線要求制劑專業(yè)人才供不應(yīng)求,是企業(yè)的“頂梁柱”;也拉動(dòng)了藥用輔料、制藥機(jī)械設(shè)備等行業(yè)的發(fā)展。,從國(guó)家的角度,大力提倡市場(chǎng)應(yīng)以技術(shù)取勝,一方面在鼓勵(lì)仿制、降低藥價(jià)、降低國(guó)民醫(yī)療費(fèi)用的的同時(shí),又不降低藥品品質(zhì),從而使廣大民眾得以受益,獲得了高品質(zhì)的藥品,這也自然而然地形成了一個(gè)長(zhǎng)期的良性循環(huán)另外,隨著步入老年化社會(huì),更具有應(yīng)用價(jià)值,“撬動(dòng)”了整個(gè)日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展,,,對(duì)固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求,,猶如“四兩撥千斤”,目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀,目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀國(guó)產(chǎn)藥品與進(jìn)口藥品差距何在為何病人服用后會(huì)有不同療效為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào),病人服用后也會(huì)有不同療效,第一階段研發(fā)階段與參比制劑的比較現(xiàn)狀1如選用國(guó)外制劑作為參比制劑來(lái)評(píng)價(jià)和擬定溶出度試驗(yàn)參數(shù),則勢(shì)必對(duì)制劑研發(fā)工藝的技術(shù)含量要求很高。所以,為規(guī)避這些,目前研制單位往往選用國(guó)內(nèi)某藥廠產(chǎn)品作為參比制劑。,2即使選用國(guó)外制劑作為參比制劑,但在比較溶出度試驗(yàn)時(shí),一般研發(fā)單位也都會(huì)選用較為劇烈的溶出參數(shù),這樣所得的溶出曲線“當(dāng)然較為容易一致”了,兩者便分不出差異來(lái)。3體外溶出度比較,通常也只比較一種溶出介質(zhì),比較四種介質(zhì)的研發(fā)企業(yè)幾乎沒(méi)有發(fā)表的文章也極少(非那雄胺申報(bào)60家,已上市25家),片面地理解溶出度試驗(yàn),進(jìn)入誤區(qū)單純考慮溶出度試驗(yàn),認(rèn)為是孤立存在的試驗(yàn)條件的確定原則是“溶出度跟著制劑走”,即“片子壓好了,一定要找到一個(gè)溶出條件把主成分溶出來(lái)”。而非是“制劑跟著溶出度試驗(yàn)走”,即“為能符合一個(gè)嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件,深入地研究制劑工藝”。,緩、控釋制劑要讓它“緩”不難,關(guān)鍵是怎樣“緩”選擇什么樣的溶出度試驗(yàn)參數(shù)最能與體內(nèi)相關(guān),目前,有些仿制藥的研發(fā)和學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的有關(guān)溶出度的文章?!澳歉窳心巍钡睦?已上市15家再舉“辛伐他汀”的例子,已上市40家)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1X0662003Z以001MOL/L磷酸二氫鉀溶液(PH45)正丙醇21900ML為溶出介質(zhì)、槳板法、50轉(zhuǎn)、30分鐘限度為80。JP和USP以含05SDS的001MOL/L磷酸二氫鈉溶液(PH70)900ML為溶出介質(zhì)、槳板法、50轉(zhuǎn)、30分鐘限度為80。,形成了“什么人都能壓片子、什么人都可灌膠囊”的一種現(xiàn)象導(dǎo)致了目前我國(guó)制劑工藝的粗制濫造和低水平重復(fù)(但“低水平重復(fù)”沒(méi)有未來(lái),只能賺小錢)造成了“國(guó)內(nèi)制劑專業(yè)人才無(wú)用武之地的尷尬局面”(相關(guān)專業(yè)畢業(yè)生的調(diào)查),GMP已經(jīng)結(jié)束“GMP”很大程度上講,是對(duì)硬件的要求,與“溶出度試驗(yàn),槳板法是50轉(zhuǎn)能溶出,還是100轉(zhuǎn)能溶出;是在一種介質(zhì)能溶出還是在多種介質(zhì)中均能溶出”,完全是兩個(gè)概念“溶出”是專業(yè)知識(shí)、專業(yè)技術(shù)的比拼,是屬于純“軟件”范疇的?!癎MP”是屬于純“硬件”范疇的“后GMP時(shí)代”我們做些什么,第二階段生物等效性試驗(yàn)由于沒(méi)有強(qiáng)制性要求,參比制劑一般均選用國(guó)內(nèi)某一廠家生產(chǎn)的已上市產(chǎn)品,易于“生物等效”(肯定能成功)受試者均選用健康、體質(zhì)非常良好的年輕男性,更易于與參比制劑“一致”,沒(méi)有針對(duì)性選取所使用的試驗(yàn)品生產(chǎn)規(guī)模是大批量生產(chǎn)的還是實(shí)驗(yàn)室“手工制作”的現(xiàn)實(shí)情況不允許失敗,上市了銷售了幾十個(gè)廠家生產(chǎn)溶出度試驗(yàn)參數(shù)各異。反映出生產(chǎn)工藝的優(yōu)劣和制劑水平的差異無(wú)法客觀比較相互品質(zhì),只好降價(jià)一降再降片面壓縮生產(chǎn)和人力成本(大批量生產(chǎn)),為流通環(huán)節(jié)騰出“空間”藥品招標(biāo)官員也無(wú)從下手,不知“孰優(yōu)孰劣”大膽地進(jìn)行“低限投料”,造成的現(xiàn)狀由于制劑工藝勿需深入研究,也能“符合規(guī)定”,也能“合法銷售”,企業(yè)勿需制劑專業(yè)人才,粗制濫造理論與實(shí)踐的“脫節(jié)”(外國(guó)的反例;真正意義的“研發(fā)”指什么),打擊了深入研究制劑工藝企業(yè)的積極性。“誕生”的新輔料很少企業(yè)通過(guò)“GMP”認(rèn)證所帶來(lái)的后果大量仿制、迅速上馬、即刻銷售(GMP與溶出度、硬件與軟件的關(guān)系),上藥典時(shí)或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)由于是由各個(gè)藥檢所負(fù)責(zé)起草一般原則照顧絕大多數(shù)企業(yè)目前生產(chǎn)的產(chǎn)品合格,擬定出較為寬松的溶出度試驗(yàn)條件來(lái)如諾氟沙星膠囊溶解度“不合格都難”,市場(chǎng)抽查合格率高(吃藥是吃“生物利用度”,不是吃“含量”),目前,國(guó)內(nèi)對(duì)溶出度
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簡(jiǎn)介:疾病營(yíng)養(yǎng)膳食與營(yíng)養(yǎng)相關(guān)病預(yù)防,,主要內(nèi)容,心腦血管疾病營(yíng)養(yǎng)治療高血壓高脂血癥冠心病肝膽疾病營(yíng)養(yǎng)治療脂肪肝肝炎肝硬化膽石癥糖尿病營(yíng)養(yǎng)治療肥胖營(yíng)養(yǎng)治療腎臟疾病營(yíng)養(yǎng)治療痛風(fēng)營(yíng)養(yǎng)治療骨質(zhì)疏松營(yíng)養(yǎng)治療,3,一、原發(fā)性高血壓,體循環(huán)收縮壓和(或)舒張壓持續(xù)升高,當(dāng)收縮壓≥140MMHG和(或)舒張壓≥90MMHG,即可診斷為高血壓。,(二)分類,(1)原發(fā)性高血壓以血壓升高為主要癥狀而病因不明的獨(dú)立疾病,占總數(shù)90以上。,,(一)定義,(2)繼發(fā)性高血壓原因明確,是某種疾病的臨床表現(xiàn)之一。,營(yíng)養(yǎng)與心腦血管疾病,4,(三)臨床表現(xiàn),起病隱匿,病情發(fā)展緩慢,體檢中發(fā)現(xiàn);,早期血壓波幅較大,受情緒等精神因素影響明顯;,血壓持續(xù)高水平,可有頭痛、頭暈、頭頸疼痛;,長(zhǎng)期高血壓可引起腎、心和眼底的病變;,生活能力下降,易疲勞,易怒,有神經(jīng)質(zhì)表現(xiàn)。,5,(四)高血壓的分級(jí),血壓水平的定義和分級(jí),,類別收縮壓(MMHG)舒張壓(MMHG),,,理想血壓<120<80,正常高值120~13980~89,高血壓≥140≥90,Ⅰ級(jí)高血壓(輕度)140~15990~99,Ⅱ級(jí)高血壓(中度)160~179100~109,Ⅲ級(jí)高血壓(重度)≥180≥110,單純收縮期高血壓≥140<90,中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì),2004,6,(五)高血壓的營(yíng)養(yǎng)膳食因素,(1)鈉,干預(yù)研究鈉攝入量每降低10MMOL/L,高血壓者收縮壓和舒張壓分別下降58/25MMHG;血壓正常者收縮壓和舒張壓各下降23/14MMHG。,家族性高血壓和老年性高血壓對(duì)鹽敏感性較正常人高。,可能機(jī)制①水鈉潴留,血容量↑,對(duì)血管壁壓力↑;②鈉↑使血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)水分↑,血管壁腫脹。,過(guò)多鈉可改變血壓晝高夜低的規(guī)律,使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)↑。,7,(2)肥胖,成年人的體重增加可使發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)性急劇增加。,減肥治療是治療高血壓的最重要的非藥物途徑。,↓血壓→腦卒中和冠心病危險(xiǎn)性↓(40和14~30)。,(3)酒精,低劑量酒精血管擴(kuò)張劑;高劑量血管收縮劑。,(4)鈣,鈣攝入量低可增強(qiáng)高鹽膳食對(duì)血壓的作用。,(5)鉀,鉀通過(guò)直接擴(kuò)血管作用及尿鈉排出作用而降低血壓。,8,(6)鎂,與血壓呈負(fù)相關(guān)。與鈣對(duì)血壓的作用機(jī)制相關(guān)聯(lián)。,(7)脂類,總脂肪攝入量和飽和脂肪酸,多不飽和脂肪酸(PUFA),單不飽和脂肪酸(MUFA),膽固醇(CHOL)膳食膽固醇與血壓呈顯著正相關(guān)。,(8)膳食纖維,通過(guò)減少脂肪吸收,減輕體重,間接輔助降壓。,研究平均補(bǔ)充14G/D,收縮壓和舒張壓↓16/20MMHG。,9,(六)高血壓病的防治,(1)減輕體重,減肥和避免肥胖是防治的關(guān)鍵策略。減重目標(biāo)5%~10%。,控制飲食和加強(qiáng)鍛煉,使能量攝入與消耗之間維持平衡。,(2)合理膳食,①減少鈉鹽,鈉鹽攝入量2~3G/D。,②調(diào)整結(jié)構(gòu)、減少脂肪攝入,10,③注意補(bǔ)鉀和鈣,A果蔬是鉀的最好來(lái)源;,B奶和奶制品是鈣的主要來(lái)源,發(fā)酵酸奶更利于鈣吸收。,(3)運(yùn)動(dòng)與心理,規(guī)律(3~5次/W,20~60MIN/次)的運(yùn)動(dòng)和合理的運(yùn)動(dòng)量最大安全心率(220-年齡)50~70可使高血壓患者收縮壓和舒張壓分別下降5~15/5~10MMHG。,①關(guān)于運(yùn)動(dòng),②關(guān)于心理,流行病學(xué)資料顯示,精神緊張、壓力大者血壓水平較高。,11,二、高脂血癥,(一)血漿脂蛋白的代謝,血脂中的主要成分(甘油三酯TG、膽固醇CHOL、游離脂肪酸等)只有與特殊的蛋白質(zhì)和極性類脂(如磷脂)結(jié)合成脂蛋白才能在血液中被運(yùn)輸、進(jìn)入組織細(xì)胞。,脂蛋白在肝臟和小腸合成,并主要經(jīng)肝臟分解代謝。,(二)血漿脂蛋白的分類,CM(乳糜微粒),A來(lái)源于膳食脂肪,含外源性TG約90;,B正常人空腹12H后血漿中CM已完全被清除;,CⅠ、Ⅴ型高脂蛋白血癥空腹血漿中出現(xiàn)高濃度CM。,12,VLDL(極低密度脂蛋白),VLDL與CM統(tǒng)稱為富含TG的脂蛋白,但VLDL的TG由主要肝臟合成,其合成底物為游離脂肪酸;,VLDL升高是冠心病的危險(xiǎn)因素;,VLDL增高常與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病等相伴隨。,IDL(中密度脂蛋白),是VLDL向LDL轉(zhuǎn)化的中間產(chǎn)物,常態(tài)下體內(nèi)分解迅速;,與VLDL相比,CHOL含量較高,有致動(dòng)脈硬化作用。,13,LDL(低密度脂蛋白),由IDL在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化而來(lái),肝臟亦可直接合成;,約65的血漿CHOL存在于LDL中,是血漿中CHOL含量最多的一種脂蛋白;,是所有血漿脂蛋白中首要的致動(dòng)脈粥樣硬化性蛋白。,HDL(高密度脂蛋白),顆粒最小,是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白;,能將周圍組織和動(dòng)脈壁內(nèi)的CHOL轉(zhuǎn)運(yùn)到肝內(nèi)代謝;,有抗LDL氧化和修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞作用,是冠心病保護(hù)因子。,15,血漿脂蛋白組成來(lái)源和特性,,,,CMVLDLIDLLDLHDL,密度,G/ML<0095095~10061006~10191019~10631063~1210,合成部位小腸肝、小腸肝臟肝臟肝臟、小腸,功能轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TGLDL前體轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性CHOL逆向轉(zhuǎn)運(yùn)CHOL及CHOL及CHOL,致動(dòng)脈硬化作用,,組成(),TG80~9550~7040105,CHOL510305020,磷脂5~715202025,蛋白質(zhì)210102550,16,(三)高血脂癥(HYPERLIPIDEMIA)的診斷及分類,(1)定義,指血漿中血脂的代謝紊亂狀態(tài),可表現(xiàn)為某一類或幾類脂蛋白升高,亦可表現(xiàn)為血漿HDLC的減低。,(2)高脂血癥的診斷,中國(guó)高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(1997年),,,,,,血漿總膽固醇(TC),血漿甘油三酯(TG),MMOL/LMG/L,MMOL/LMG/L,判斷,合適水平<52<2000<23<2000,臨界高值52~572000~220023~452000~4000,高脂血癥>57>2200>45>4000,低HDLC血癥<091<350,17,(3)高脂血癥的分型,高脂血癥簡(jiǎn)易分型,,,,分型TCTG,高膽固醇血癥↑↑,高甘油三酯血癥↑↑,混合型高脂血癥↑↑↑↑,(四)膳食因素對(duì)血脂代謝的影響,(1)膳食脂肪和脂肪酸,TC與膳食總脂肪和SFA所占總能量比例呈顯著正相關(guān)。,脂肪提供能量增加5,人群平均血CHOL水平升高10。,SFA可致TC↑,但碳鏈長(zhǎng)度不一樣,對(duì)血脂影響不同。,18,飽和脂肪酸(SFA),碳原子<12、≥18的SFA對(duì)TC無(wú)影響。月桂酸(C120)、肉豆蔻酸(C140)、軟脂酸(即棕櫚酸,C160)可明顯升高TC、LDLC水平。,單不飽和脂肪酸(MUFA),MUFA可降低TC和LDLC,同時(shí)升高HDLC。膳食中主要是油酸(C181),橄欖油中油酸含量84,茶油含80,花生油56,玉米油49,芝麻油45。,19,多不飽和脂肪酸(PUFA),PUFA包括N6系亞油酸和N3系Α亞麻酸及長(zhǎng)鏈的EPA和DHA。,膳食亞油酸和Α亞麻酸在體內(nèi)可分別轉(zhuǎn)化為N6PUFA(如花生四烯酸)和N3PUFA(EPA、DHA)。,反式脂肪酸(TFA),是氫化油脂中產(chǎn)生的,如人造黃油。增加TFA的攝入量可使LDLC↑,HDLC↓,TC/HDLC↑,LDLC/HDLC↓,明顯增加心血管疾病危險(xiǎn)性。,20,(2)膳食碳水化物及其構(gòu)成,進(jìn)食糖類↑→糖代謝↑→ATP↑→脂肪↑。,能量密度高的雙糖或單糖→HDLC、TG、TC、LDLC↑。,碳水化物攝入量占總能量百分比與HDLC負(fù)相關(guān)。,膳食纖維有調(diào)節(jié)血脂的作用,可降低TC、LDLC。,(3)微量元素,MG,CA,21,ZN,CR,(4)維生素,①促進(jìn)CHOL降解、轉(zhuǎn)變?yōu)槟懰?;②增加脂蛋白脂酶活性;③參與膠原合成;④具有抗氧化作用。,維生素C,維生素E,脂質(zhì)抗氧化劑,可減少OXLDL(氧化型LDLC)的產(chǎn)生;通過(guò)調(diào)節(jié)酶活性來(lái)影響CHOL的轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄,降低血脂水平。,22,(五)高脂血癥的食療原則,(1)高脂血癥的分型,根據(jù)脂蛋白電泳結(jié)果,對(duì)高脂血作如下細(xì)分,Ⅰ型高脂蛋白血癥,ⅡA型高脂蛋白血癥,ⅡB、Ⅲ型高脂蛋白血癥,Ⅳ型高脂蛋白血癥,Ⅴ型高脂蛋白血癥,23,(2)高脂血癥的食療原則,,,,高脂蛋白血癥的臨床特點(diǎn)和食療原則,ⅠⅡAⅡB、ⅢⅣⅤ,臨床特點(diǎn),乳糜微粒↑TC↑TC、TG↑TC↑TG、乳糜微?!?總能量,不限制不限制減重、標(biāo)重減重、標(biāo)重減重、標(biāo)重,蛋白質(zhì),不限制不限制↑20減重時(shí)限制↑20~25,脂肪,25~35G/D限制SFA<20減重時(shí)限制<20,碳水化物,不限制不限制50~605050~60,膽固醇,不限制<300MG/D<300MG/D300~500MG/D300~500MG/D,24,(3)膳食組成和安排,食物多樣、粗細(xì)搭配,多吃蔬菜水果和薯類,常吃奶類、豆類制品,常選魚禽蛋,少SFA,多用蒸煮拌少煎烤炸,低鹽少油多動(dòng)減體重,多飲茶水,戒煙少酒,25,三、冠心?。–ORONARYHEARTDISEASE,CHD),冠心?。–HD)全稱為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–ORONARYATHEROSCLEROTICHEARTDISEASE),又稱冠狀動(dòng)脈?。–ORONARYARTERYDISEASE,CAD)或缺血性心臟病(ISCHEMICHEARTDISEASE,IHD)。指由于冠狀動(dòng)脈硬化使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。,(一)定義,(二)膳食營(yíng)養(yǎng)因素與冠心病的危險(xiǎn)性,(1)TC、LDLC、TG↑和HDLC↓,(2)超重和肥胖、高血壓、糖尿病,26,(三)冠心病的臨床分類,(1)隱匿型患者無(wú)臨床癥狀,但有心電圖改變(缺血)。,冠狀動(dòng)脈供血不足、心肌缺血缺氧引起。表現(xiàn)為陣發(fā)性胸骨后壓榨樣疼痛,可放射到心前區(qū)與左上肢,持續(xù)數(shù)分鐘,休息或用硝酸甘油制劑后緩解。,(2)心絞痛,(3)心肌梗死,冠狀動(dòng)脈阻塞、心肌急性缺血壞死。有劇烈而持久的胸骨后疼痛、發(fā)熱和進(jìn)行性心電圖變化,可致休克或心衰。,長(zhǎng)期缺血致心肌纖維化,表現(xiàn)為心臟增大、心衰和心律失常。,(4)缺血性心肌病,(5)猝死突發(fā)心臟驟停而死亡。,27,(四)冠心病的營(yíng)養(yǎng)治療,能量達(dá)到并維持理想體重或適宜體重,避免肥胖。,占總能量<25。,脂肪,碳水化合物,占總能量50~60。,蛋白質(zhì),約占總能量15。,,膳食纖維攝入20~25G/D為宜。,28,(五)心肌梗死的營(yíng)養(yǎng)治療,(1)急性期,予以流質(zhì),如米湯、藕粉、去油肉湯、菜汁等,少食多餐,能量約600~800KCAL/D,避免脹氣或帶刺激性食物如豆?jié){、牛奶、濃茶和咖啡等。,病情好轉(zhuǎn)后選用半流,如粥、面條、水餃、肉末、碎菜等,能量約1200KCAL/D。保持大便通暢,注意心臟負(fù)荷。,應(yīng)限制鈉鹽;鎂對(duì)缺血性心肌病有良好保護(hù)作用。,(2)恢復(fù)期防止復(fù)發(fā),膳食原則同冠心病。,29,(六)心力衰竭的營(yíng)養(yǎng)治療,蛋白質(zhì)適宜攝入量為08G/KG。蛋白質(zhì)的特殊動(dòng)力作用可增加心臟額外的能量要求。,脂肪,滯胃時(shí)間長(zhǎng),影響消化,建議<60G/D。,嚴(yán)格限制鈉鹽攝入量,標(biāo)準(zhǔn)為<2000MG/D;液體每日入量為1000~1500ML。,保持電解質(zhì)平衡,適時(shí)補(bǔ)充鉀、鈣、鎂等礦物質(zhì)。,充足供給維生素,包括B族維生素與維生素C等。,為減少胃腸脹氣而誘發(fā)心力衰竭,應(yīng)少食多餐。,限水、鈉,30,是人體功能最多、最復(fù)雜的器官,與膽囊共同參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化(DIGESTION)、吸收(ABSORPTION)、排泄(EXCRETION)、生物轉(zhuǎn)化(BIOCONVERSION)及新陳代謝(METABOLISM)。,肝臟(LIVER),營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病,31,肝膽與營(yíng)養(yǎng)素的代謝糖代謝,糖的代謝包括葡萄糖GLUCOSE的利用、儲(chǔ)存和生成。,利用糖酵解、有氧化、磷酸戊糖途徑。,利用葡萄糖和其它單糖(如果糖、半乳糖)合成肝糖原。,生成糖原分解和糖異生。,儲(chǔ)存,32,肝膽與營(yíng)養(yǎng)素的代謝糖代謝,成人肝臟儲(chǔ)存100150G肝糖原(約占總量的1/3)。,長(zhǎng)期禁食(FASTING或厭食ANOREXIA時(shí),血糖濃度由肝內(nèi)糖異生來(lái)維持。,乙醇ETHANOL可有效抑制糖異生,故寒冷時(shí)不宜靠飲酒取暖。,肝功受損,糖異生受阻時(shí),肝細(xì)胞處理乳酸LACTICACID能力降低,應(yīng)避免用乳酸制劑治療。,33,,肝膽與營(yíng)養(yǎng)素的代謝糖代謝,(1)調(diào)節(jié)血糖,血糖↓空腹,糖原分解↑,糖異生↑,血糖↑(餐后),肝臟攝取↑(糖原儲(chǔ)存),血糖相對(duì)穩(wěn)定BLOODSUGARHOMEOSTASIS,嚴(yán)重肝病患者由于糖原儲(chǔ)存和合成減少及糖異生發(fā)生障礙,空腹血糖濃度通常偏低。,34,肝膽與營(yíng)養(yǎng)素的代謝,慢性肝病患者由于肝細(xì)胞數(shù)目減少、胰島素作用減弱及升糖激素作用減低,常伴有糖耐量異常(ABNORMALGLUCOSETOLERANCE);肝硬化患者更易發(fā)生糖尿病(DIABETESMELLITUS,DM)。,糖耐量試驗(yàn)(GLUCOSETOLERANCETEST)和血乳酸測(cè)定可觀察肝糖原生成和糖異生作用是否正常。,(2)糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹?糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹镜?個(gè)主要場(chǎng)所肝臟和脂肪組織。,35,肝膽與營(yíng)養(yǎng)素的代謝脂類代謝,肝臟分泌的膽汁中,膽鹽(BILESALTS)能促進(jìn)脂類的消化和吸收。,(1)脂肪的代謝,肝臟通過(guò)氧化分解脂肪酸提供能量并生成酮體。肝內(nèi)脂肪酸的來(lái)源脂動(dòng)員、肝內(nèi)脂肪分解和肝內(nèi)脂肪合成(由糖轉(zhuǎn)變而來(lái))。,肝臟是體內(nèi)合成脂肪酸和三酰甘油的主要場(chǎng)所。慢性肝病時(shí),三酰甘油的分解和廓清率降低,在肝臟聚集,引起脂肪肝(FATTYLIVER)。,36,肝膽與營(yíng)養(yǎng)素的代謝脂類代謝,(2)磷脂的代謝,肝臟是合成磷脂、磷脂酰膽堿的重要器官。,(3)膽固醇的代謝,肝臟既是合成膽固醇又是清除膽固醇并將其轉(zhuǎn)變成膽酸的重要場(chǎng)所。,血漿中的膽固醇主要來(lái)自肝臟。慢性肝病時(shí)內(nèi)源性膽固醇合成減少,血漿膽固醇含量降低。,37,肝膽與營(yíng)養(yǎng)素的代謝脂類代謝,(4)膽汁酸鹽的代謝,膽汁酸鹽(膽鹽)是膽汁的主要構(gòu)成,成分為鈉鹽或鉀鹽。,“肝腸循環(huán)”由腸重吸收的膽汁酸經(jīng)門靜脈回到肝臟,肝細(xì)胞又將游離膽汁酸再結(jié)合成結(jié)合型的,并把重吸收的和新結(jié)合的一起經(jīng)膽道排入腸腔。,肝和膽道系統(tǒng)損傷時(shí),影響膽汁酸的合成和排泄,使脂肪的消化吸收發(fā)生障礙,患者可有脂肪便;由于膽汁酸從血中清除的速度減慢,血中膽汁酸濃度升高。,38,肝膽與營(yíng)養(yǎng)素的代謝蛋白質(zhì)代謝,,肝臟是蛋白質(zhì)合成代謝與分解代謝的主要場(chǎng)所。,肝臟是合成白蛋白的惟一場(chǎng)所。肝功↓→水腫、腹水、A/G倒置,急性肝病→白蛋白↘、血漿銅藍(lán)蛋白CERULOPLASMIN↓↓、運(yùn)鐵蛋白TRANSFERRIN↓↓,慢性肝病,白蛋白水平與病情呈正相關(guān)。由于合成凝血因子↓,易致消化道出血GASTROINTESTINALBLEEDING。,39,肝膽與營(yíng)養(yǎng)素的代謝蛋白質(zhì)代謝,氨基酸,,合成蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖類轉(zhuǎn)化為脂肪,氨基,經(jīng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)合成尿素,肝內(nèi),含氮食物,腸道內(nèi),細(xì)菌作用分解產(chǎn)氨,入血,在肝內(nèi)合成尿素,排出體外,排出體外,40,肝膽與營(yíng)養(yǎng)素的代謝維生素代謝,膽汁分泌障礙時(shí)會(huì)影響脂溶性維生素吸收。,肝功受損時(shí),常見(jiàn)維生素A、D、K、B1缺乏。,視黃醇結(jié)合蛋白R(shí)BP合成↓→VA吸收↓,VD3不能轉(zhuǎn)化為25OHD3→鈣吸收↓→骨質(zhì)疏松HEPATICOSTEOPATHY,VK缺乏→凝血酶原、凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成↓→黏膜、牙齦、皮下出血,,41,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝炎,肝炎(HEPATITIS)是肝臟受到損害,出現(xiàn)肝功能異常的肝臟炎癥性疾病。以病毒性肝炎最常見(jiàn)。,酗酒損傷肝功能,應(yīng)避免快速、大口飲酒。,合理的膳食結(jié)構(gòu)、足夠的能量和清潔的飲用水可減少肝炎發(fā)生的概率。,肝炎與機(jī)體抵抗力下降有關(guān),常見(jiàn)于過(guò)度節(jié)食、減肥出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良時(shí),或因脂肪和能量攝入過(guò)剩而患有肥胖癥時(shí)。,臨床表現(xiàn)惡心、厭食、厭油,食欲下降最常見(jiàn)。,(一)肝炎與營(yíng)養(yǎng)的關(guān)系,42,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝炎,(二)肝炎的營(yíng)養(yǎng)治療,(1)急性期的食療原則低脂肪、高維生素、高糖。,清淡飲食。少食多餐。,注意品種多樣化和果蔬的共給。采用素油烹調(diào)。,腸蠕動(dòng)減慢、腹脹明顯時(shí)應(yīng)少食牛奶、豆制品。,必要時(shí)可給予靜脈營(yíng)養(yǎng)PARENTERALNUTRITION,PN。,43,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝炎,(2)慢性期的食療原則低脂肪、高蛋白、多維生素。,E維持能量平衡,使體重與理想體重保持一致。,CHO占總能量6070為宜,由主食供應(yīng)為主。,PRO占總能量15,優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)應(yīng)占50或以上。,FAT占總能量2025。采用素油烹調(diào)。,VIT注意B族維生素和維生素C的補(bǔ)充食物制劑。,44,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病脂肪肝,正常肝內(nèi)脂肪占肝重的34。當(dāng)超過(guò)肝重的5,或組織學(xué)上50以上的肝實(shí)質(zhì)脂肪化時(shí),即為脂肪肝。,脂肪肝FATTYLIVER通常是指由三酰甘油的堆積所致。此外還有磷脂性脂肪肝、膽固醇性脂肪肝等。,流行病學(xué)資料3040歲的中青年男性中,患病率為25。肥胖所致的脂肪肝患者中,并發(fā)肝纖維化約占25,158的人發(fā)生肝硬化。,45,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病脂肪肝,(一)脂肪肝與營(yíng)養(yǎng)的關(guān)系,酒精性脂肪肝,營(yíng)養(yǎng)不良性脂肪肝,醫(yī)源性脂肪肝,營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩性脂肪肝,其它類脂肪肝,46,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病脂肪肝,(二)脂肪肝的營(yíng)養(yǎng)食療,促進(jìn)好轉(zhuǎn)、阻止發(fā)展的措施注意飲食調(diào)節(jié)、堅(jiān)持體育鍛煉、控制體重增長(zhǎng)。,糾正營(yíng)養(yǎng)不良,控制能量攝入,限制脂肪和糖類,,,,47,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病脂肪肝,增加蛋白質(zhì)攝入促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)與再生,利于脂蛋白合成和清除蓄積脂肪。,,維生素、礦物質(zhì)及膳食纖維充足VC、VE均具有對(duì)抗肝細(xì)胞脂肪堆積的作用。,增加富含蛋氨酸食物的攝入,選用降脂食物,,,,48,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病脂肪肝,脂肪肝一日食譜舉例,早餐饅頭面粉50G,稀飯大米50G,腐乳10G。,大米飯100G,韭菜炒雞蛋韭菜100G、雞蛋50G,菠菜牛肉絲菠菜100G、牛肉50G,西紅柿蛋湯西紅柿50G、雞蛋20G。,午餐,晚餐,面餅面50G,小米粥小米50G,菜花炒肉菜花100G、瘦豬肉50G,豆干炒芹菜豆干50G,芹菜100G。,全日烹調(diào)用油15G。,全日攝入能量1660KCAL左右。,49,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝硬化,肝硬化CIRRHOSISOFLIVER指肝臟纖維結(jié)締組織彌漫性增生伴有肝細(xì)胞結(jié)節(jié)樣再生。它是由不同致病因素引起的肝臟慢性、進(jìn)行性、彌漫性病變。,(一)肝硬化與營(yíng)養(yǎng)的關(guān)系,乙醇可直接損傷肝細(xì)胞及其細(xì)胞器,使肝小葉內(nèi)肝細(xì)胞發(fā)炎、變性、壞死,失去原有形態(tài)和功能。,蛋白質(zhì)、膽堿、B族維生素缺乏,蛋白質(zhì)熱能營(yíng)養(yǎng)不良及葉酸、鐵、鋅等缺乏,50,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝硬化,(二)肝硬化的營(yíng)養(yǎng)食療,(1)食療目的增進(jìn)食欲、改善消化功能;供給豐富營(yíng)養(yǎng)素,增強(qiáng)機(jī)體抵抗力;刺激膽汁分泌,加速?gòu)U物排出。,“兩高兩適”適宜能量、高蛋白、高維生素、適量脂肪。,(2)食療原則,能量維持平衡,根據(jù)病情、年齡、勞動(dòng)強(qiáng)度做調(diào)整。,蛋白質(zhì)原則維持氮平衡、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、不誘發(fā)肝性腦病。以152G/KGD為宜,肝功衰竭或肝性腦病傾向時(shí)應(yīng)降至2535G/D或0506G/KGD。,51,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝硬化,脂肪以占能量25為宜。此時(shí)膽汁合成和分泌減少,脂肪的消化和吸收功能減退。,糖類以350450G/D為宜。45G/KGD是肝硬化患者攝入葡萄糖的上限。半乳糖血癥引起的肝硬化限制奶及奶制品。,維生素以食物或制劑的形式供給,如B族維生素和A、D、E、K、C。腹水者應(yīng)補(bǔ)足VC。,食物的選擇食譜中輪換供給奶、蛋、魚、瘦肉、豆制品等優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)食品,適當(dāng)選用易于消化的單糖、雙糖,增加肝糖原儲(chǔ)備。,52,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝硬化,肝硬化一日食譜舉例,早餐大米粥大米50G,饅頭面粉75G,肉松肉松15G。,加餐甜牛奶鮮牛奶250G,白糖10G,蘋果150G。,中餐大米飯大米150G,燒帶魚200G,炒油菜150G。,加餐沖藕粉藕粉30G,白糖10G。,晚餐大米飯大米150G,燒雞塊100G,西紅柿炒豆腐豆腐50G,西紅柿100G。,全日烹調(diào)用油25G。,全日攝入能量2420KCAL左右。,53,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝性腦病,肝性腦病HEPATICENCEPHALOPATHY,HE由肝臟疾病引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ),以神經(jīng)、精神癥狀為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙癥候群。最終導(dǎo)致肝昏迷HEPATICCOMA。,(一)肝性腦病與營(yíng)養(yǎng)的關(guān)系,(1)氨中毒肝功衰→氨合成尿素(UREA)↓→腸吸收氨入血→血氨濃度↑→經(jīng)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)→影響能量代謝、干擾神經(jīng)遞質(zhì)→系統(tǒng)功能紊亂、誘發(fā)肝性腦病。,(2)假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成肝功衰時(shí),芳香族AA苯丙AA、酪AA經(jīng)腸道細(xì)菌作用生成的苯乙胺和酪胺未被肝中單胺氧化酶分解而透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織,再經(jīng)酶催化后的產(chǎn)物與去甲腎上腺素和多巴胺相近似。,54,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝性腦病,(二)肝性腦病的營(yíng)養(yǎng)食療,目的控制能量和蛋白質(zhì),減少氨的形成,避免肝昏迷的發(fā)生和發(fā)展。提高糖的比例。微量元素充足。,原則,1亞臨床肝性腦病限制蛋白質(zhì),應(yīng)用乳果糖、乳梨醇和支鏈AA等治療可減輕或消除智能異常。,2肝昏迷高糖、高脂、高維生素通過(guò)管飼TUBEFEEDINGOR腸外營(yíng)養(yǎng)PARENTERALNUTRITION給予支持。,3其它類半昏迷可吞咽者給予低蛋白流質(zhì);消化道出血者宜暫時(shí)禁食;腹水者限鈉鹽攝入。,55,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝性腦病,1適宜的能量和足夠的糖類滿足腦組織代謝需要,減少組織蛋白分解,維持正氮平衡,促進(jìn)肝功恢復(fù)。,可經(jīng)口進(jìn)食者給予高糖飲食,選用果醬、果凍、果汁、含粗纖維少的細(xì)糧和水果。,有肝昏迷先兆者血糖高者按每46G葡萄糖加胰島素1U。,昏迷患者給予PN或鼻飼管喂養(yǎng),或二者兼用。,56,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝性腦病,(2)控制蛋白質(zhì)的質(zhì)與量控制食物蛋白質(zhì)攝入以減少氨來(lái)源、抑制氨產(chǎn)生、減少氨吸收、防止血氨升高。,慢性肝性腦病對(duì)蛋白質(zhì)的耐受量常為4060G/D。,與動(dòng)物性食品相比,植物性蛋白質(zhì)含有較低的苯丙AA、酪AA、色AA,較高的精AA、天冬AA、谷AA,對(duì)降低血氨有益。,乳類、蛋類產(chǎn)氨<肉類;酸奶可降腸PH,能減少氨產(chǎn)生和吸收;魚肉、雞肉含支鏈氨基酸多于畜肉,可酌量采用。,57,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝性腦病,(3)供給必要的脂肪以提供必需脂肪酸、脂溶性維生素,促進(jìn)食欲和潤(rùn)腸通便。膽汁分泌較少者應(yīng)予限制,避免出現(xiàn)脂肪瀉。,(4)維持水、電介質(zhì)平衡,(5)聯(lián)合補(bǔ)給維生素應(yīng)大劑量、聯(lián)合供給維生素。,58,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病肝性腦病,限制蛋白質(zhì)(30G)飲食舉例,早餐大米粥大米50G,果醬面包果醬10G,蔗糖20G,面粉50G。,加餐維生素強(qiáng)化蜂蜜水蜂蜜20G,果汁凍果汁50G。,中餐西紅柿面西紅柿100G,面粉50G,米糕大米粉50G,蔗糖10G,炒嫩黃瓜片去皮黃瓜100G。,加餐煮水果水果200G或熟香蕉、軟柿子200G。,晚餐素面餃面粉50G,粉絲10G,節(jié)瓜100G,棗泥發(fā)糕大米粉50G,紅棗泥20G。,全日烹調(diào)用植物油20G。,提供蛋白質(zhì)30G,脂肪25G,糖類370G,能量1800KCAL。,59,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病膽石癥,膽石癥CHOLELITHIASIS膽道系統(tǒng)膽囊和膽管形成的結(jié)石。,(一)影響結(jié)石形成的飲食因素,分類,膽固醇結(jié)石、膽色素結(jié)石、混合性結(jié)石膽固醇為主,膽囊結(jié)石、肝外膽管結(jié)石、肝內(nèi)膽管結(jié)石,↗,↘,黏蛋白增加膽汁黏稠度并使呈飽和狀態(tài)的膽固醇形成結(jié)石。,肥胖者發(fā)病率6倍于正常體重者因合成和分泌增加,使膽汁中膽固醇過(guò)飽和。低高密度脂蛋白和高三酰甘油者易患膽固醇和膽色素結(jié)石。,膽固醇,60,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病膽石癥,生活習(xí)慣,1高脂肪、精制糖、膽固醇飲食肝臟分泌膽固醇↑→膽汁中膽固醇過(guò)飽和→膽汁內(nèi)膽固醇、膽汁酸、卵磷脂失衡。,2節(jié)食或饑餓縮膽囊素不分泌或分泌↓→膽汁排空↓→膽汁滯留并濃縮→炎癥→膽囊壁增厚→進(jìn)餐后排空不完全→膽汁滯留并過(guò)度濃縮→膽固醇呈過(guò)飽和狀態(tài)→結(jié)石。,必需脂肪酸,缺乏時(shí)促進(jìn)膽固醇合成。服用亞油酸可增加膽汁中膽汁酸和卵磷脂含量,降低膽固醇結(jié)石的形成率。,膳食纖維,與膽酸結(jié)合,增加膽汁中膽固醇的溶解度。,維生素C,缺乏時(shí),膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的速度減慢。,61,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病膽石癥,(二)膽石癥的飲食治療,1、急性期和術(shù)前的飲食管理,急性發(fā)作期禁食FASTING,給予TPN。,癥狀緩解低脂肪、高蛋白、高糖、高維生素飲食。,術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)前12H禁食。,2、術(shù)后的飲食調(diào)配,術(shù)后24H禁食,給予TPN。,腸蠕動(dòng)恢復(fù)、有肛門排氣時(shí),給予低脂清流→低脂半流→低脂少渣軟飯。,62,營(yíng)養(yǎng)與肝膽疾病膽石癥,3、膽石癥的飲食原則,
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