病理損傷與修復

1、病理學,緒論Chapter 1 細胞、組織的適應和損傷Chapter 2 損傷的修復,,廣西醫(yī)科大學病理學教研室羅殿中,科室地點分兩部分：醫(yī)院臨床病理檢驗(門診13樓)；學校教學和科研場所(101館)碩士學位授權點(1981)廣西首批重點學科之一(1988 )博士學位授權點(2003)廣西精品課程(2004)廣西高校重點學科(2007)首批國家重點 臨床?？?2010),學 科 簡 介,醫(yī)生 21人技術

2、 8人返聘 3人聘用 10人,學 科 簡 介,其中有博士學位：11位具有留學經(jīng)歷：10位,4,5,緒論,病理學是研究疾病的病因、發(fā)病機制、病理變化和轉歸的醫(yī)學基礎學科。,6,病理學的內容和任務,學習目的：認識和掌握疾病本質和發(fā)展規(guī)律內容：總論、各論,7,“As is our pathology, so is our medicine”（病理學為醫(yī)學之本）-William Osler基礎學科橋梁學科臨床

3、診斷金標準,緒論,病理學在醫(yī)學中的地位,Sir William Osler (1849-1919),8,9,病理學研究方法,人體病理學： 尸檢 Autopsy 活檢 Biopsy 細胞學 Cytology實驗病理學：動物實驗 組織和細胞培養(yǎng),緒論,10,病理學發(fā)展簡史,對疾病的認識的變遷神奇、神秘、不可思議從整體水平認識器官水平（器官病理學，M

4、argani, 1761)細胞水平（細胞病理學，Virchow, 1858)分子水平從整體水平認識？,11,器官病理學Margani （1682-1771），意大利人做了700多例尸體解剖提出了疾病是由相應器官病變引起把臨床表現(xiàn)與器官病變聯(lián)系起來,Dr. John Margani,12,A famous painting about autopsy by Rhunbrant in 17th century,13,細胞病理學

5、Virchow （1821-1902）德國人使用顯微鏡觀察病變 ? he emphasized that all disease is disease of cells.細胞病理學 (1858)是所有現(xiàn)代病理學的基礎,Chapter 1 細胞和組織的適應與損傷,16,第一節(jié) 細胞和組織的適應 (Adaptation),細胞、組織、器官對內外環(huán)境中各種有害因子和刺激作用而產(chǎn)生的非損傷性應答反應。表現(xiàn)：萎縮、肥大、增生、化生

6、,17,一、萎縮（Atrophy),生理性：,發(fā)育正常的實質細胞、組織或器官體積縮小,壓迫性:,營養(yǎng)不良性:,內分泌性:,失用性:,去神經(jīng)性:,病理性：,全身性：營養(yǎng)不良性 （惡病質）,局部性：,18,萎縮病變特點：體積變小，重量減輕，色澤變深，細胞器退化， 嚴重時細胞消失。,適應 (Adaptation),19,,Atrophy of the brain（82歲）,Normal brain （25歲）,適應 (Adaptation)

7、,20,Hydrocephalus Note the dilated ventricles and thinner grey and whine matter.,21,心臟肥大,細胞、組織或器官體積增大.,生理性病理性代償性內分泌性,,二、肥大（hypertrophy）,適應 (Adaptation),22,gravid uterus (left) and normal uterus (right),適應 (Adaptati

8、on),23,三、增生（hyperplasia),實質細胞的增多稱為增生。類型：生理性、病理性原因：代償性、激素性、生長因子病變：彌漫性、局限性,24,靜止期乳腺,哺乳期乳腺,25,局部、結節(jié)性,彌漫性,適應 (Adaptation),26,適應 (Adaptation),27,腎盂積水、擴張，皮質變薄.,,思考題: 腎肥大？腎萎縮？,適應 (Adaptation),28,?,29,四、化　生（metaplasia),一種分化成

9、熟的細胞類型被另一種分化成熟細胞類型所取代的過程稱為化生。常見化生：1.鱗狀化生——常見子宮頸、支氣管。2.腸上皮化生——常見于胃。3.間葉組織中的纖維組織化生為軟骨或骨組織,,30,Columnar to squamous metaplasia,,Cervix of uterus,31,32,支氣管粘膜鱗狀化生,,適應 (Adaptation),33,34,化生的意義：(如，呼吸道粘膜柱狀上皮鱗化）可強化局部抵御外界刺激的

10、能力減弱了粘膜的自凈能力（原有功能喪失）細胞惡變,適應 (Adaptation),35,病例：患者男，82歲，家人述其65歲以后反應遲鈍，性格怪異，常胡言亂語，愛發(fā)脾氣.化驗檢查示血脂升高；腦電圖示大腦供血不足Q1. 患者何器官可能發(fā)生了何種病變？原因是什么？Q2. 病變特點？,適應 (Adaptation),36,37,第二節(jié) 細胞和組織的損傷的原因和機制 p10,損傷的原因內因：免疫，神經(jīng)內分泌，遺傳，年齡外因

11、：生物，理化，營養(yǎng)社會心理因素損傷的發(fā)生機制細胞膜的破壞 活性氧類物質的損傷 細胞漿內高游離鈣的損傷 缺氧的損傷 化學性損傷 遺傳變異,38,缺血缺氧引起細胞損傷的機制,損傷,39,第三節(jié) 細胞可逆性損傷 p15,Overview of Cell Injury and Cell Death,40,細胞損傷時功能和形態(tài)改變的時間表.,41,概念：細胞或間質內出現(xiàn)異常物質或正常 物質異常增多,常伴有功能下降。

12、　　　　　計有 細胞水腫（水變性） 玻璃樣變 脂肪變 淀粉樣變 病理性鈣化 粘液樣變 色素沉積,可逆性損傷（Reversible injury),42,four conditions,損傷,43,1.細胞水腫/水變性 (Cellular swelling),機制：ATP生成減少，Na+K+泵功能障礙?水鈉積聚好發(fā)于心、肝、腎等

13、形態(tài):眼觀,器官體積增大,包膜緊張,色淡 鏡下,細胞腫大、淡染；重者胞漿透亮 電鏡下,見線粒體、內質網(wǎng)等呈囊狀腫脹,損傷,44,[結果] 原因消除可恢復,正常肝細胞,肝細胞水腫（氣球樣變）,損傷,,,45,45,46,甘油三酯(中性脂肪)蓄積于非脂肪細胞的胞質內 常見于心、肝、腎等,2、脂肪變 (Fatty change),眼觀：肝大、色黃、質軟 有油膩感。,病 變,損傷,47,光鏡：脂滴表現(xiàn)為大小不

14、等、近園形的空泡。蘇丹Ⅲ染呈桔紅色.,,49,虎斑心 (心肌脂肪變)：慢性中毒缺氧部位: 常累及左心室內膜下和乳頭肌眼觀: 脂肪變心肌呈黃色，與正常心肌 暗紅色相間，形成黃紅色斑紋。鏡下: 脂滴在心肌細胞內呈串珠狀.,損傷,50,心肌脂肪浸潤 (left) 和心肌脂肪變性 (right),51,3.玻璃樣變/透明變（Hyaline degeneration),細胞內或間質中出現(xiàn)HE染色為均質嗜伊紅半透明狀的蛋白

15、質蓄積，稱之。分三種類型： （物理性狀相同，化學成分和機制各異的病變）,52,（1）細胞內玻璃樣變,均質紅染的圓形小體位于細胞漿內。 腎小管上皮細胞的玻璃樣小體（重吸收蛋白）漿細胞內的Rusell小體 （免疫球蛋白）肝細胞內的Mallory小體 （前角蛋白）阿爾茨海默病的包涵體 （微管相關蛋白）,損傷,53,腎小管上皮細胞的玻璃樣小體,肝細胞內的Mallory小體,損傷,54,,（2）纖維結締組織玻璃樣變 膠原蛋白交聯(lián)

16、、變性、融合。肉眼：呈灰白、半透明，質韌，缺乏彈性。見于：瘢痕組織、動脈粥樣硬化斑塊,損傷,55,瘢痕組織,56,（3）細動脈壁玻璃樣變常見于: 良性高血壓和糖尿病的細動脈璧機制：血漿蛋白滲入血管壁,損傷,57,細胞死亡： 細胞發(fā)生不可逆性代謝、結構和功能障礙。細胞死亡類型： 壞死和凋亡。,第四節(jié) 細胞死亡 p19,58,,壞死 (Necrosis) P19,概念：是以酶溶性變化為特點的

17、 活體內局部組織細胞的死亡,1、胞核：核固縮、核碎裂、 核溶解2、胞漿：嗜酸性增強，結構崩解。3、間質：崩解呈細顆粒狀。,壞死的基本病變,損傷,59,損傷,60,病例：患者男，50歲，有高血脂病史。今晨突覺 左心前區(qū)疼痛，放射到左前臂；心電圖示心肌梗死，血液檢查發(fā)現(xiàn)肌酸激酶、乳酸脫氫酶、谷草轉氨酶升高。臨床診斷：急性心肌梗死,Q: 為何血液的酶學檢查是心肌梗死的重要依據(jù)之一？,損傷,62,壞死基本病變與臨床的關系：壞

18、死時細胞膜通透性增加，胞漿中的一些酶可釋放至血液中，使之濃度增高，臨床上可用作診斷參考，例如: 心肌梗死時血液肌酸激酶、乳酸脫氫酶、谷草轉氨酶升高；肝細胞壞死時谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶升高；胰腺壞死時血清淀粉酶升高,損傷,63,壞死的類型,1、凝固性壞死 2、液化性壞死 3、纖維素樣壞死4、干酪樣壞死5、脂肪壞死6、壞疽 (a)干性壞疽 （b）濕性壞疽,損傷,64,壞死細胞的蛋白質變性凝固，酶水解作用弱，輪廓保持常

19、見臟器：心、脾、腎。眼觀：灰白色或淡黃色、形成較堅實、干燥的凝固體。,1、凝固性壞死 (Coagulative necrosis),65,鏡觀：細胞壞死，組織結構輪廓仍保存一 段時間。,損傷,66,2、液化性壞死 (liquefactive necrosis）,原因:壞死組織中蛋白質少，壞死細胞自身及浸潤的中性白細胞 釋放大量水解酶，組織富含水分和磷脂，細胞組織易發(fā)生溶解液化。常見于膿腫、腦軟化等。,67,腦液化

20、壞死腦組織含水分多、磷脂多，蛋白質少，壞死時易溶解液化成軟化灶,損傷,,68,68,腦軟化,69,,特點: 組織結構完全溶解消失, 液化成液體.,膿腫:如細菌性膿腫, 蛋白溶酶起主要作用,損傷,70,部位：結締組織、血管壁見于：某些變態(tài)反應性疾?。L濕?。?，惡性高血壓,3、纖維素樣壞死 (Fibrinoid necrosis),鏡下：細絲狀、顆粒狀、或小條狀無結構物質,Fibrinoid necrosis in an Ascho

21、ff nodule.,71,,眼觀： 淡黃色、 半凝固、 松軟似奶酪,主要見于結核病,損傷,4、干酪樣壞死（caseation）,72,鏡觀： 壞死區(qū)組織結構徹底崩解，為無結構顆粒狀紅染物，組織輪廓完全消失。,結核干酪樣壞死,,損傷,73,組織壞死并繼發(fā)腐敗細菌感染，發(fā)黑有臭味。分為：干性壞疽 濕性壞疽 氣性壞疽,損傷,6、 壞疽 (gangrene)

22、,74,血栓閉塞性脈管炎,損傷,75,損傷,（b）濕性壞疽 （moist gangrene)部位：內臟器官，如壞疽性闌尾炎。,特點：病區(qū)腫脹、深綠色，與健康組織分界不清，臭味重，中毒癥狀重。,76,（1） 溶解吸收：小范圍的壞死灶可被完全吸收、清除。較大范圍的壞死灶液化后形成囊腔；,壞死的結局,77,（2）分離排出：皮膚粘膜的壞死組織分離，形成缺損，表淺者稱糜爛，較深的稱潰瘍；,損傷,78,,組織壞死后形成的開口于皮膚粘膜表面的深在性

23、盲管者叫竇道(sinus)，兩端開口的通道叫瘺管(fistula)。,損傷,79,肛周單純性瘺管(40歲女性),80,肺、腎內壞死組織順自然管道排出，留下的空腔——空洞。,肺結核空洞,,,,損傷,81,(4) 鈣化,損傷,（3）機化與包裹：-新生肉芽組織長入并取代壞死組織、血栓、膿液、異物的過程，稱機化(organization)。-包裹 (encapsulation),82,病例男，60歲，身高160Cm, 較肥胖，嗜咸食，有

24、高血壓病史15年。近兩年常感到頭暈頭痛，血壓：170/110mmHg.尸解：心臟重500g; 切片檢查全身細小動脈管璧增厚，管腔狹窄，HE染色示管璧呈嗜伊紅半透明均勻樣改變。Q: 該患者患何種??？基本病變是什么？,損傷,83,活體內單個或小團細胞的死亡，死亡細胞的質膜不破裂，不引起急性炎癥反應，也不誘發(fā)周圍細胞的增生修復。凋亡可為生理性，稱之為程序性死亡( programmed cell death),也見于病理過程, 如

25、腫瘤細胞的死亡,自身免疫性疾病，病毒性疾病。,凋亡 （apoptosis） p22,84,Different from necrosis, apoptosis is a death of single cell,85,凋亡在生物胚胎發(fā)生、器官形成發(fā)育等方面起到重要重用,凋亡,86,形態(tài)特點：細胞皺縮，核染色質邊集，胞質芽突并脫落，形成凋亡小體 。,The sequential ultrastructural changes se

26、en in coagulation necrosis (left) and apoptosis (right).,凋亡,87,凋亡,A normal DNAB DNA from apoptotic cells ladder patternC DNA from necrotic cells,88,Molecular mechanism of apoptosis: DNA fragmentation isfrom the

27、 linker regions of nucleosomes.,Ladderpattern,89,參與凋亡過程的相關基因促凋亡作用：FAS/Bax/P53抑制凋亡作用：Bcl-2/Bcl-XL雙向作用：-c-myc,凋亡,90,91,第五節(jié) 細胞老化 p24,是細胞隨生物體年齡增長而發(fā)生的退行性變化。,“We grow too soon old and too late smart.”,92,,細胞老化的特征普遍性：所有細胞

28、、組織、臟器不可逆性：內因性：細胞內在決定性的衰退有害性：老化細胞功能低下，患病率、死亡率增加,93,老化機制遺傳程序學說 （老化時鐘學說）錯誤積累學說,Cellular Aging: Why?,Classic progeria (Hutchinson-Gilford syndrome),94,,端粒和細胞分裂能力的關系,95,2009年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒獎詞 “他們解決了生物學的一個重大問題：在細胞分裂時染色體如何完

29、整地自我復制以及染色體如何受到保護以免于退化。這三位諾貝爾獎獲得者已經(jīng)向我們展示，解決辦法存在于染色體末端—端粒，以及形成端粒的酶—端粒酶?！?96,“如果端?？s短了，細胞就會老化。相反，如果端粒酶的活動顯著，端粒的長度也就能得以保持，并且細胞衰老也將延后。癌細胞就是一個例子，癌細胞被認為是具有永久生命力的。對此諾貝爾獎頒給這一細胞基本機制的發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)有助于新的治療措施的發(fā)展?！?97,揭開染色體秘密有助于發(fā)現(xiàn)人類衰老之謎 發(fā)現(xiàn)

30、“長生不老”鑰匙有助于攻克癌癥,卡蘿爾·格雷德,伊麗莎白·布萊克本,兩位女科學家曾是師生,98,Chapter 2 損傷的修復 P27,概述機體對所形成缺損進行修補的過程稱為修復 由損傷周圍同種細胞來修復稱為再生完全恢復原組織結構和功能稱為完全再生不能完全由原組織再生修復, 由纖維結締組織來修復, 稱為纖維性修復 （不完全再生），纖維老化形成瘢痕,100,第一

31、節(jié) 再生（regeneration）,一、細胞周期,101,1、不穩(wěn)定細胞：具有很強的再生能力，如 被覆上皮，造血細胞、間皮細胞等。,不同類型細胞的再生潛能,3、永久性細胞：無再生能力或再生能力弱。 如神經(jīng)細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞.,2、穩(wěn)定細胞：具有再生潛力，平時不表現(xiàn)出　　來，當受損傷時，則表現(xiàn)出很強的再生能力。如各種腺體、間葉細胞。,102,三、各種組織再生過程 P31,（一）上皮組織再生

32、 鱗狀上皮再生由創(chuàng)緣殘存上皮基底層細胞分裂增生。 腺上皮完全再生需基底膜完整， 肝小葉完全再生需網(wǎng)狀支架完整。,103,靜止的纖維細胞/未分化的間葉細胞 纖維母細胞（肥胖） 纖維細胞,（二）纖維組織再生,產(chǎn)生膠原纖維,104,（三）軟骨和骨組織再生,軟

33、骨組織再生 （很弱） 軟骨膜細胞 軟骨母細胞 軟骨基質,,,,,105,（四）血管再生,1、毛細血管再生 ——由內皮細胞發(fā)芽式增生,2、大血管修復（ 需手術縫合）,106,（五）肌肉組織再生 （多由纖維組織修復）,107,（六）神經(jīng)組織的再生,神經(jīng)纖維由健側神經(jīng)軸突再生實現(xiàn)修復創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤,108,四、 細胞再生的影響因素,ECM的生理作用：1）維持細胞生理活動的外環(huán)境2）細胞與細胞間起

34、支撐連接作用3）細胞與細胞間信號傳導4）參與組織創(chuàng)傷修復和纖維化形成,（一）細胞外基質(extracellular matrix, ECM) 在再生過程中的作用,109,1. 膠原蛋白 Collagen是ECM中最豐富的結構蛋白,分三類：間質膠原：I,II,III型膠原，分布在細胞和組織間基膜膠原：IV型膠原，是基膜的支架結構。細胞外周膠原：V, VI型膠原，以無定形狀態(tài)圍繞在細胞周圍。來源： 主要由纖維母細胞合成,2.

35、彈力蛋白 elastin分布: 血管、皮膚、子宮、肺等功能： 維持組織的回縮能力,110,粘附性糖彈白和整合素(1) 纖維連接蛋白 Fibronectin作用：使細胞和各種基質成分發(fā)生粘連產(chǎn)生：由成纖維、單核、內皮細胞產(chǎn)生,(3) 整合素 Integrins細胞表面受體的主要家族；分布廣泛作用：介導細胞和細胞外基質粘附,(2) 層粘連蛋白 Laminin分布：基底膜作用：與細胞受體結合；介導細胞與結締組織粘附,11

36、1,（二） 生長因子 Growth factor血小板源性生長因子 platelet growth factor 成纖維細胞生長因子 fibroblast growth factor 表皮生長因子 epidermal growth factor 轉化生長因子 transforming growth factor血管內皮生長因子 vascular endothelial growth factor 細胞因子 cyto

37、kine （三）抑素與接觸抑制,112,第二節(jié) 纖維性修復 p36,一. 肉芽組織（granulation tissue）的形態(tài)和作用,概念 由新生的毛細血管、成纖維細胞構成，并 伴有炎細胞浸潤(一) 成分及形態(tài)特點眼觀：鮮紅，柔軟濕潤顆粒狀鏡觀：毛細血管垂直生長，周圍有豐富的纖維母細胞，表面有炎性滲出物,113,深部：水分少血管少細胞少纖維多,淺層：水分多細胞多血管多纖維少,,毛細血管垂直生

38、長，周圍有豐富的纖維母細胞，表面有炎性滲出物,,114,115,新鮮肉芽組織,斑痕組織,肌成纖維細胞：成纖維細胞的胞質中含有肌細絲，除有成纖維細胞功能外，還有平滑肌細胞收縮。功能,116,(二)作用及結局作用1.抗感染保護創(chuàng)面；2.填補創(chuàng)口及其他組織缺損；3.機化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物等異物。,結局成熟，變?yōu)轳：劢M織,117,概念：是指肉芽組織經(jīng)改建成熟形成的纖維結締組織形態(tài)特點-鏡下：肉芽組織中的毛細血管逐漸閉合，

39、膠原纖維增多增粗、融合，透明變性.,二 . 瘢痕組織（scar tissue）,-大體：瘢痕灰白，質韌、缺乏彈性。,118,1. 對機體有利的一面：填補缺損，使組織器官保持完整性；可使局部組織器官保持堅固性。,瘢痕形成對機體的影響：,119,,瘢痕收縮，使關節(jié)活動受限 或管腔狹窄；瘢痕性粘連；,2. 對機體不利的一面,比原組織結構薄弱，在腹壁可形成疝，在心壁可形成室壁瘤。,肥大性瘢痕/瘢痕疙瘩。,廣泛纖維化，可使器官硬化；,1

40、20,瘢痕收縮?使關節(jié)活動受限,,121,肝硬化,廣泛纖維化?器官硬化,,122,Keloid.,肥大性瘢痕/瘢痕疙瘩,,123,比原組織結構薄弱，在腹壁可形成疝,在心壁可形成室壁瘤,室壁瘤,124,三 . 肉芽和瘢痕組織的形成過程及機制,過程： -血管生成，-成纖維細胞增殖和遷移，-ECM的積聚和纖維組織的重建,125,（一）血管生成過程血管新生的兩種類型：血管形成（vasculogenesis)：由內皮細胞前期

41、細胞/血管母細胞形成血管生成 (angiogenesis): 由成熟血管的內皮細胞發(fā)生,2. 血管生成步驟：,126,3. 血管生成的調控：生長因子和受體： VEGF, 血管生成素 VEGF與VEGF-R2結合--->介導內皮細胞增殖和遷移VEGF與VEGF-R1結合--->毛細血管腔形成Ang1與Tie2結合?維持新生血管穩(wěn)定，促進血管成熟細胞外基質,127,（二）纖維化成纖維細胞增殖：多種生長因子可啟動成纖

42、維胞向損傷部位的遷移和增殖細胞外基質積聚,（三）組織重構基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）作用：降解細胞外基質金屬蛋白酶組織抑制劑 （tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs),128,第三節(jié) 創(chuàng)傷愈合(wound healing) P40,（一） 創(chuàng)傷愈合的基本過程1、早期變化：出血凝固，炎癥反應。2、傷口收縮：肌纖維母

43、細胞收縮，縮小傷 口面積。,一、皮膚創(chuàng)傷愈合,129,3、肉芽增生和瘢痕形成：底部長出肉芽，機化血塊，填平傷口(第3天)纖維母細胞產(chǎn)生膠原纖維(5—6天) ， 約在傷后一個月瘢痕完全形成。4、表皮及其它組織再生：傷口邊緣基底細胞增生(24小時)?上皮再生移動，單層 ? 復層上皮，皮膚附屬器如完全破壞，由纖維修復。,130,1. 一期愈合缺損少，創(chuàng)緣整齊,縫合好，無感染。肉芽生成

44、少，愈合時間短，疤痕小。,（二）創(chuàng)傷愈合的類型,131,2. 二期愈合缺損大，創(chuàng)緣不整，有感染、異物，不能縫合，肉芽多，愈合時間長，疤痕大。,132,骨折類型：外傷性骨折 病理性骨折骨的再生力強，復位后幾個月內即完全愈合。,二、骨折愈合,133,骨折愈合過程1、血腫形成（1—2天）2、纖維性骨痂形成（2—3天）3、骨性骨痂形成（1周以后） 鈣鹽

45、 類骨組織 骨組織 （骨樣骨痂） （骨性骨痂）4、骨痂改建 （ 很長時間）,,,134,骨痂：聯(lián)接骨斷端的實性組織，通常膨大、堅實,135,三、影響創(chuàng)傷愈合的因素,（一）、全身因素年齡：青少年的組織再生力強。營養(yǎng)：嚴重的蛋白質及維生素C缺乏（二）、局部因素感染、異物；局部血液循環(huán)；神經(jīng)支配；麻瘋病時電離輻射,136,（三） 影響骨折