新型尿酸轉(zhuǎn)運體抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性研究.pdf

1、尿酸在人體血液中可起到抗氧化的作用，然而血液中尿酸含量過高會導(dǎo)致高尿酸血癥，從而引起痛風(fēng)等疾病。尿酸是人體核酸中嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，體內(nèi)次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，進而代謝成為尿酸。人類通過腎臟的分泌和重吸收功能將尿酸從體內(nèi)排出，所以腎臟功能減退或攝入過多嘌呤類物質(zhì)就會使得尿酸在血液中沉積而導(dǎo)致高尿酸血癥。
　　目前治療高尿酸血癥的方法主要有兩類，第一類是通過黃嘌呤氧化酶抑制劑來抑制黃嘌呤氧化酶的活性，從而干擾人體

2、內(nèi)尿酸的合成；第二類是通過URAT1抑制類藥物抑制URAT1的活性，從而降低尿酸的重吸收率，進而促進人體內(nèi)多余尿酸的排泄。根據(jù)多年臨床經(jīng)驗，黃嘌呤氧化酶抑制劑類藥物的不良反應(yīng)較為嚴重，故本文將重點放在對URAT1抑制劑先導(dǎo)化合物的開發(fā)研究上。
　　本文根據(jù)Ardea Biosciences公司的Ⅲ期臨床URAT1抑制劑lesinuard的結(jié)構(gòu)和相關(guān)專利中報道的URAT1抑制劑類先導(dǎo)化合物設(shè)計了兩類新型化合物，并完成了22個目標(biāo)化合

3、物的合成，并用穩(wěn)定表達URAT1基因的表達細胞(HEK293）測定目標(biāo)化合物對HEK293細胞URAT1的抑制活性,再與三期臨床藥物lesinuard的活性進行對比。目標(biāo)化合物的濃度為100μM，以HEK293細胞對放射性標(biāo)記的探針底物([8-14C]尿酸)的吸收率來表征目標(biāo)化合物抑制HEK293細胞URAT1的活性。最終將生物活性最好的化合物I-4c確定為URAT1抑制劑的新型先導(dǎo)化合物，I-4c對應(yīng)的細胞對尿酸的吸收率為20.32％

4、。
　　尿酸在人體血液中可起到抗氧化的作用，然而血液中尿酸含量過高會導(dǎo)致高尿酸血癥，從而引起痛風(fēng)等疾病。尿酸是人體核酸中嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，體內(nèi)次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，進而代謝成為尿酸。人類通過腎臟的分泌和重吸收功能將尿酸從體內(nèi)排出，所以腎臟功能減退或攝入過多嘌呤類物質(zhì)就會使得尿酸在血液中沉積而導(dǎo)致高尿酸血癥。
　　目前治療高尿酸血癥的方法主要有兩類，第一類是通過黃嘌呤氧化酶抑制劑來抑制黃嘌呤氧化酶的活性

5、，從而干擾人體內(nèi)尿酸的合成；第二類是通過URAT1抑制類藥物抑制URAT1的活性，從而降低尿酸的重吸收率，進而促進人體內(nèi)多余尿酸的排泄。根據(jù)多年臨床經(jīng)驗，黃嘌呤氧化酶抑制劑類藥物的不良反應(yīng)較為嚴重，故本文將重點放在對URAT1抑制劑先導(dǎo)化合物的開發(fā)研究上。
　　本文根據(jù)Ardea Biosciences公司的Ⅲ期臨床URAT1抑制劑lesinuard的結(jié)構(gòu)和相關(guān)專利中報道的URAT1抑制劑類先導(dǎo)化合物設(shè)計了兩類新型化合物，并完成了

6、22個目標(biāo)化合物的合成，并用穩(wěn)定表達URAT1基因的表達細胞(HEK293）測定目標(biāo)化合物對HEK293細胞URAT1的抑制活性,再與三期臨床藥物lesinuard的活性進行對比。目標(biāo)化合物的濃度為100μM，以HEK293細胞對放射性標(biāo)記的探針底物([8-14C]尿酸)的吸收率來表征目標(biāo)化合物抑制HEK293細胞URAT1的活性。最終將生物活性最好的化合物I-4c確定為URAT1抑制劑的新型先導(dǎo)化合物，I-4c對應(yīng)的細胞對尿酸的吸收率