新型HDAC抑制劑的設計與合成及其抗癌活性評價.pdf

1、癌癥是一種高死亡率的惡性疾病，傳統(tǒng)抗癌藥物沒有確定的靶標，往往產生嚴重的毒副作用。近20年來，藥物學家發(fā)現一類組蛋白去乙?；?HDACs)是癌癥治療的強有效的靶標。迄今已有五種HDAC抑制劑被批準上市，目前被批準上市的HIDAC抑制劑可分為兩大類:以SAHA為代表的羥肟酸類和以西達本胺為代表的2-氨基苯甲酰胺類。SAHA的抗癌活性強，但對HDAC酶亞型沒有選擇性。西達本胺對HDAC酶亞型有選擇性，但其抗癌活性還有待提高。
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2、DAC抑制劑的藥效團結構共分為三個部分:(1)能夠與HDAC酶Zn2+螯合的ZBG尾部基團，(2)能與HDAC酶表面產生作用力的頭部結構(CAP)，(3)連接ZBG基團和CAP基團的鏈結構。為了獲得更具治療潛力的抗腫瘤候選藥物，本論文針對HDAC抑制劑藥效團的三個部分進行了結構改造和優(yōu)化。論文的主要工作如下:
　　1.設計合成了一系列以胺或醚為頭部結構的HDAC抑制劑。胺和醚為藥物分子中的常見藥效基團，本論文用胺或醚替換西達本胺的

3、頭部結構，以及用羥肟酸替換西達本胺尾部韻2-氨基苯甲酰胺結構，進行了一系列的結構組合拼接，合成了20個目標化合物。篩選出的化合物12a、15a和16a的抗癌細胞增殖活性已經明顯優(yōu)于西達本胺?；衔?2a的毒性較小，小鼠單次口服最大耐受量大于2000mg/kg。盡管藥代實驗結果顯示化合物12a在小鼠體內代謝較快，但化合物12a作為HDAC2的強選擇性抑制劑對選擇性HDAC抑制劑開發(fā)具有重要意義，同時在隨后的研究中可以考慮進一步對化合物12

4、a結構優(yōu)化，來提高其藥代性質。
　　2.設計合成了一系列共78個以氨基二硫代甲酸酯為頭部結構的HDAC抑制劑。借鑒天然抗腫瘤活性物質中氨基二硫代甲酸酯結構，本課題將氨基二硫代甲酸酯結構引入到HDAC抑制劑的頭部，設計合成了34個含有氨基二硫代甲酸酯結構的2-氨基苯甲酰胺類化合物。篩選出的最優(yōu)化合物M101，M122和M133的抗癌細胞增殖活性，抑制癌細胞單克隆形成，誘導癌細胞凋亡以及抑制癌細胞的細胞周期活性已經明顯優(yōu)于西達本胺。本

5、論文還合成了9個頭部含有取代基的M101衍生物，其中N106和N109具有明顯比M101更優(yōu)的HDACs酶和抗癌細胞增殖活性。由于之前合成的HDAC抑制劑的鏈均為剛性的苯環(huán)結構，化合物構象受到限制。若將剛性苯環(huán)結構變?yōu)槿嵝蕴兼溄Y構，化合物構象更易扭轉，更有希望得到高活性的化合物。于是本論文合成了一系列以脂肪碳鏈為鏈結構的含有氨基二硫代甲酸酯結構的2-氨基苯甲酰胺類化合物。其中化合物Q111對A549肺癌細胞的抑制活性優(yōu)于西達本胺。小鼠急

6、毒實驗結果顯示化合物M101、M122和M133的毒性較小，小鼠單次口服最大耐受量均大于2000mg/kg。藥代實驗結果顯示化合物M101、M122和M133在小鼠體內的代謝半衰期較短，以后工作將圍繞優(yōu)化結構提高化合物的體內代謝半衰期或通過制劑技術改善化合物藥代性質來進一步開發(fā)抗腫瘤候選藥物。
　　3.設計合成了DNA/HDAC雙靶標化合物。苯丁酸氮芥作為傳統(tǒng)化療藥物是以損傷癌細胞DNA來達到抗癌效果。有研究表明，抑制HDACs酶

7、可以抑制癌細胞對DNA損傷的修復。于是本課題將氮芥結構與HDAC抑制劑的藥效團羥肟酸進行結構組合，合成了DNA/HDAC雙靶化合物Vorambucil;將氮芥結構與HDAC抑制劑的藥效團2-氨基苯甲酰胺進行結構組合，合成了DNA/HDAC雙靶標化合物Chlordinaline。這兩個化合物均獲得了HDACs酶抑制活性，并具有比苯丁酸氮芥更強的DNA損傷活性和抗癌細胞增殖活性。同時Chlordinaline對HDAC3具有較強的選擇性抑制

8、，本論文運用分子對接合理地解釋了這種選擇性抑制活性。此兩種DNA/HDAC雙靶標化合物可作為抗腫瘤候選藥物進行進一步開發(fā)，也可作為先導化合物進一步篩選更優(yōu)的DNA/HDAC雙靶標化合物。
　　本論文以開發(fā)新型抗癌藥物為目的，綜合運用藥物化學、生物化學、計算化學等交叉學科，設計、合成、評價新型HDAC抑制劑?？偣埠铣闪?37個目標終產物，所有化合物均通過質譜、核磁共振氫譜、碳譜進行了結構確證和高效液相色譜進行純度分析。本論文中合成的