新型嘧啶類ALK激酶抑制劑的設計、合成及初步抗腫瘤活性評價.pdf

1、國際癌癥研究機構的數據顯示，全球每年約800萬人因癌癥而死亡，這其中因肺癌死亡的大約有150萬人。肺癌是全部癌癥中致死率最高的癌癥，是嚴重威脅人類健康的疾病。在中國，肺癌也是嚴重威脅我國居民健康的主要癌癥，是癌癥致死原因的首位，占所有癌癥死亡人數的比例為22.7％。同時，由于環(huán)境污染，不合理的飲食習慣及中國人口老年化的問題，使得癌癥在中國的發(fā)病率日益提高，嚴重威脅著人類的生活與健康，因此針對癌癥的預防及治療工作將是任重而道遠。
　

2、　肺癌包括以下兩種類型：小細胞肺癌(SLCL)，在所有肺癌患者中比例為10~15%；非小細胞肺癌(NSCLC)，比例為85~90%。但是，相對于小細胞肺癌來說，傳統(tǒng)的手術治療和化學療法對于非小細胞肺癌的成功率不高，而且五年存活率僅為15%左右，所以針對NSCLC的藥物分子靶向治療需求非常迫切。
　　所謂靶向治療，通常是指在細胞分子水平上，主要通過定位藥物作用靶點來治療相關疾病，如通過靶向定位肺癌治療藥物作用靶點而使其與腫瘤細胞特異

3、性結合，進而殺滅腫瘤細胞，同時又可避免損傷機體正常細胞。相對于傳統(tǒng)藥物，靶向藥物具有藥效高和毒性低等特點，也為NSCLC治療提供了一種新的途徑。
　　間變性淋巴瘤激酶（ALK），是酪氨酸受體激酶(RTKs)的一種，它的激活可促進腫瘤細胞的增殖、分化并促使腫瘤細胞耐藥性的產生。有研究報道稱NSCLC患者中ALK基因重排的比率為3%~6%，但全球NSCLC患者的數量是很大的，除此之外，在炎癥性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤及乳腺癌等中都

4、發(fā)現了ALK融合蛋白的身影。所以綜上所述，ALK激酶是一個潛在的抗腫瘤藥物靶點。
　　目前上市的ALK激酶抑制劑存在耐藥性、副作用大及價格昂貴等缺點，而且都是國外產品。因此，急需研制出抗癌作用強、副作用小且具有我國自主知識產權的ALK激酶抑制劑藥物，以造福廣大癌癥患者。
　　本論文通過深入分析NVP-TAE684與ALK激酶的結晶復合物的結合特點及其構效關系。以 NVP-TAE684為先導化合物，設計、合成12個新的目標化合

5、物，所有目標化合物均未見文獻報道，均經過核磁共振氫譜鑒定它們的結構。
　　采用MTT法測定12個目標化合物對人T細胞淋巴瘤細胞系Karpas-299細胞增殖的影響，以Ceritinib（LDK378）為陽性對照物，初步的結果顯示有4個目標化合物(I-4、I-6、I-8及 II-2)表現出良好的體外抑制活性，與陽性對照物相比，活性稍好或者相當，它們可作為候選苗頭化合物作進一步的結構修飾和生物活性評價，為我們尋找新的具有更高活性的先導