VPS34乙?；{(diào)控其脂激酶活性和自噬的啟動(dòng).pdf

1、自噬(Autophagy)是真核細(xì)胞特有的進(jìn)化上高度保守的依賴于溶酶體的細(xì)胞內(nèi)分解代謝途徑。真核細(xì)胞通過在細(xì)胞內(nèi)形成自噬小體和自噬小體-溶酶體的融合，將細(xì)胞內(nèi)異常蛋白聚合物或受損細(xì)胞器運(yùn)送至溶酶體降解，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。自噬小體的形成是自噬發(fā)生和完成的關(guān)鍵調(diào)控步驟，目前已鑒定的30多種自噬相關(guān)基因(ATG)多是參與自噬小體的形成過程。VPS34是Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶（PI3K-Ⅲ），其催化底物磷脂酰肌醇(PI)磷酸化生成的3-磷酸磷脂

2、酰肌醇(PI3P)為自噬小體形成所必需。目前的研究表明，VPS34-VPS15-Beclin1核心復(fù)合物的形成是激活其活性的重要方式，但是關(guān)于VPS34自身的活性調(diào)控機(jī)制仍知之甚少。
　　本研究中我們發(fā)現(xiàn)VPS34的乙?；揎椪{(diào)控其脂激酶活性，鑒定到組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶p300是VPS34特定的乙?；?，并抑制其脂激酶活性。機(jī)制研究表明，VPS34的K29和K771位點(diǎn)是其主要的乙?；稽c(diǎn)。p300介導(dǎo)的VPS34在K29位點(diǎn)的乙酰

3、化抑制其與Beclin1的相互作用，阻礙核心復(fù)合物形成，在K771位點(diǎn)的乙?；种破渑c底物PI的結(jié)合，導(dǎo)致VPS34的脂激酶活性受到抑制。在氨基酸或葡萄糖饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬過程中，p300受抑制導(dǎo)致的VPS34脫乙?；芴岣遃PS34的脂激酶活性、促進(jìn)自噬小體的形成和p62的降解。p300介導(dǎo)的VPS34的乙?；龑?duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏引起的經(jīng)典細(xì)胞自噬發(fā)揮重要調(diào)控作用外，對(duì)在經(jīng)典上游信號(hào)分子AMPK、TSC2、ULK1缺失細(xì)胞中自噬的發(fā)生也是至關(guān)