JAK激酶抑制劑抗腫瘤作用的分子對接研究.pdf

1、近年來惡性腫瘤的發(fā)病率持續(xù)攀升，死亡率居高不下，對人類健康構成了嚴重的威脅，攻克腫瘤已成為醫(yī)藥領域重點研究的課題之一。目前的研究思路是先確定合適的抗腫瘤靶點，然后針對該靶點尋找高效低毒的抗腫瘤活性成分。
　　在眾多的抗腫瘤靶點中，細胞信號轉(zhuǎn)導的JAK激酶是研究比較熱門的靶點之一。JAK激酶包含了4個家族成員：JAK1蛋白、JAK2蛋白、JAK3蛋白和TYK2蛋白?；谠摪悬c上市的抗腫瘤藥物也不少，但大部分研究的JAK激酶抑制劑選擇

2、性不高，對蛋白的抑制作用不強，也可能產(chǎn)生不少的毒性反應。原因可能是對這些抑制劑分子具體的作用機制研究還不夠深入，很多JAK激酶抑制劑分子往往不能與相應靶蛋白的活性位點在空間上完全匹配，因而不能發(fā)揮更強的生物效應，甚至產(chǎn)生一定的毒性。
　　基于此，本論文在參考文獻的基礎上，利用分子對接的方法模擬了已上市或處在臨床研究中的11個JAK激酶抑制劑分子與4個JAK激酶家族成員蛋白的結合模式和相互作用，從分子水平探討了JAK激酶抑制劑分子對

3、靶蛋白產(chǎn)生抑制作用的主要機制，分析各抑制劑分子選擇性不高或活性低的原因，并對抑制劑分子可能的結構修飾方向提出設想。
　　實驗研究表明：JAK激酶家族的4個成員蛋白雖屬同一家族，但活性位點存在一定差異，每個活性位點均發(fā)揮相應的生物效應，抑制劑分子只有占據(jù)活性腔中的所有結合位點，才能表現(xiàn)出對該靶蛋白較強的結合能力和較強的抑制活性。
　　JAK1蛋白和JAK2蛋白的晶體結構相似，活性位點均由P-loop區(qū)域、Hinge區(qū)域和A-l

4、oop區(qū)域構成，抑制劑分子對這兩種蛋白的選擇性較差，結合能力相當；JAK3蛋白的活性區(qū)域是由富含甘氨酸的區(qū)域(Gly-loop)和“鉸鏈區(qū)”(Hinge region)構成，抑制劑分子只有同時占據(jù)這兩個位點方能發(fā)揮最大的效應；TYK2蛋白活性位點是由一個large pocket和一個開放區(qū)域P-loop區(qū)域構成，抑制劑分子只要牢牢占據(jù)這兩個位點，均能發(fā)揮出很強的TYK2蛋白抑制活性。
　　通過對接構象分析，我們發(fā)現(xiàn)類似平面結構的多