氟康唑的合成與有機物定量結構-性質關系研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、本文研究了抗真菌藥物氟康唑(Fluconazole,2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二(1H-1,2,4-三唑,1-基)-2-丙醇)的合成工藝,并提出了一個新的拓撲指數(shù),采用其對一系列有機化合物的性質進行了關聯(lián)。 (1)確定了原料1,3-二氯丙酮的合成工藝。采用重鉻酸鈉/濃硫酸氧化劑體系氧化1,3-二氯-2-丙醇制備1,3-二氯丙酮,重鉻酸鈉與1,3-二氯-2-丙醇的摩爾比為1:2,將稀釋后的硫酸滴入1,3-二氯-2-丙醇與重

2、鉻酸鈉水溶液的混合物中,在溫度為23-27℃的條件下攪拌反應5h,產率79.6%。產物為無色針狀結晶,熔點40-42℃,紅外光譜與目標產物符合。本文還研究了其含Cr<'3+>廢液的處理方法,得到了工業(yè)生產的副產物Cr(0H)<,3>。 (2)確定了原料1,2,4-三唑的合成工藝。采用水合肼、甲酸與甲酰胺分兩步反應制備1,2,4-三唑,其摩爾比為1:2.4:2。第一步為水合肼與甲酸反應生成N,N’-二甲酸肼,第二步為N,N’-二甲

3、酸肼與甲酰胺高溫環(huán)合生成l,2,4-三唑。第二步環(huán)合時反應溫度為170-180℃,產率73.6%,所得產物為白色針狀結晶,熔點117-119℃,紅外光譜與目標產物符合。 (3)米用1,2,4-三唑、1,3-二氯丙酮與2,4-二氟溴苯為原料制備了氟康唑。 第一步為1,2,4-三唑與1,3-二氯丙酮在N,N-二甲基甲酰胺中發(fā)生親核取代反應,生成1,3-二(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酮。采用三乙胺調節(jié)溶劑pH為10,兩

4、原料摩爾比為1:1,反應溫度80℃,反應時間12小時,產率58.1%。產物為一黃色片狀結晶,熔點192-195℃。本文還研究了該反應的機理。 第二步為1,3-二(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酮與2,4-二氟溴苯反應制備氟康唑。在乙醚中,由鎂粉和2,4-二氟溴苯制備其Girgnard試劑,再將其與1,3-二(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酮反應,最后采用10%NH<,4>Cl水溶液水解。l,3-二(1H-l,2,4-三唑

5、-1-基)丙酮與2,4-二氟溴苯的摩爾比為1:1.2,反應時間l小時,產率43.2%,,總產率25.1%(以原料1,3-二氯丙酮計)。產物為一乳白色片狀結晶。采用硅膠(300-400目)柱色譜對其進行純化,以三氯甲烷/甲醇(95:5)為洗脫劑,洗脫物為一灰白色粉末,熔點138-140℃,其<'1>HNMR譜和紅外光譜與目標物符合。 (4)提出了一個新的拓撲指數(shù),并用其關聯(lián)了一系列有機化合物的性質。該拓撲指數(shù)由增廣的化合物的鄰接矩

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