氟康唑的合成與有機物定量結構-性質關系研究.pdf

1、本文研究了抗真菌藥物氟康唑(Fluconazole，2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二(1H-1,2,4-三唑,1-基)-2-丙醇)的合成工藝，并提出了一個新的拓撲指數(shù)，采用其對一系列有機化合物的性質進行了關聯(lián)。 (1)確定了原料1,3-二氯丙酮的合成工藝。采用重鉻酸鈉／濃硫酸氧化劑體系氧化1,3-二氯-2-丙醇制備1,3-二氯丙酮，重鉻酸鈉與1,3-二氯-2-丙醇的摩爾比為1：2，將稀釋后的硫酸滴入1,3-二氯-2-丙醇與重

2、鉻酸鈉水溶液的混合物中，在溫度為23-27℃的條件下攪拌反應5h，產率79.6％。產物為無色針狀結晶，熔點40-42℃，紅外光譜與目標產物符合。本文還研究了其含Cr<'3+>廢液的處理方法，得到了工業(yè)生產的副產物Cr(0H)<,3>。 (2)確定了原料1，2，4-三唑的合成工藝。采用水合肼、甲酸與甲酰胺分兩步反應制備1，2，4-三唑，其摩爾比為1:2.4:2。第一步為水合肼與甲酸反應生成N，N’-二甲酸肼，第二步為N，N’-二甲

3、酸肼與甲酰胺高溫環(huán)合生成l，2，4-三唑。第二步環(huán)合時反應溫度為170-180℃，產率73.6％，所得產物為白色針狀結晶，熔點117-119℃，紅外光譜與目標產物符合。 (3)米用1，2，4-三唑、1，3-二氯丙酮與2，4-二氟溴苯為原料制備了氟康唑。 第一步為1，2，4-三唑與1，3-二氯丙酮在N，N-二甲基甲酰胺中發(fā)生親核取代反應，生成1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酮。采用三乙胺調節(jié)溶劑pH為10，兩

4、原料摩爾比為1：1，反應溫度80℃，反應時間12小時，產率58.1％。產物為一黃色片狀結晶，熔點192-195℃。本文還研究了該反應的機理。 第二步為1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酮與2，4-二氟溴苯反應制備氟康唑。在乙醚中，由鎂粉和2，4-二氟溴苯制備其Girgnard試劑，再將其與1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酮反應，最后采用10％NH<,4>Cl水溶液水解。l，3-二(1H-l，2，4-三唑

5、-1-基)丙酮與2,4-二氟溴苯的摩爾比為1:1.2，反應時間l小時，產率43.2％，，總產率25.1％(以原料1,3-二氯丙酮計)。產物為一乳白色片狀結晶。采用硅膠(300-400目)柱色譜對其進行純化，以三氯甲烷／甲醇(95:5)為洗脫劑，洗脫物為一灰白色粉末，熔點138-140℃，其<'1>HNMR譜和紅外光譜與目標物符合。 (4)提出了一個新的拓撲指數(shù)，并用其關聯(lián)了一系列有機化合物的性質。該拓撲指數(shù)由增廣的化合物的鄰接矩