心血管基因、藥物納米遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及在血管再狹窄治療中的應(yīng)用.pdf

1、心血管疾病是全球死亡的主要原因。目前，介入性治療如球囊灌注，經(jīng)皮冠狀腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)以及支架植入等是治療心血管疾病的常規(guī)手段，然而這些手術(shù)之后常會(huì)發(fā)生血管再狹窄。根據(jù)血管再狹窄的病理生理機(jī)制及其發(fā)病過(guò)程可知，血管損傷部位炎癥的發(fā)生以及血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移是誘發(fā)血管再狹窄的兩個(gè)主要原因。
　　本課題組研制的VEGF基因與紫杉醇雙層納米粒涂層支架，植入小豬冠狀動(dòng)脈一個(gè)月后，表現(xiàn)出了完整的再內(nèi)皮化和再狹窄的抑制。然而，3

2、0％-40％的血管病變，如分支血管及小血管，并不能夠通過(guò)外科手術(shù)植入藥物涂層支架。因此，本論文探索了雙層納米粒通過(guò)球囊灌注的形式給藥，能否有效抑制血管再狹窄的發(fā)生。此外，針對(duì)如何高效地實(shí)現(xiàn)藥物在血管病灶部位的遞送問(wèn)題，采用便捷簡(jiǎn)單的合成方法制備了兩親性聚合物材料3S-PLGA-PEG，對(duì)其作為藥物載體的性能進(jìn)行了系列的研究。
　　第一部分:制備了內(nèi)核載紫杉醇外殼載質(zhì)粒的雙層納米粒，通過(guò)體外釋放以及細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)觀察其分步釋放的特

3、性，細(xì)胞轉(zhuǎn)染表明該系統(tǒng)能夠成功的轉(zhuǎn)染并表達(dá)相關(guān)蛋白。構(gòu)建實(shí)驗(yàn)兔動(dòng)脈粥樣硬化模型，通過(guò)球囊灌注的方式，將雙層納米粒遞送到損傷血管。結(jié)果表明雙層納米粒治療組實(shí)驗(yàn)兔表現(xiàn)出完整的內(nèi)皮愈合，且有效抑制了血管再狹窄，并在一定程度上控制了動(dòng)脈粥樣硬化的病情。
　　第二部分:為了更好地遞送藥物，通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合法合成了3S-PLGA，借助草酰氯通過(guò)酯化反應(yīng)將PEG與PLGA各支鏈連接，第一次使用草酰氯作為連接物合成了3S-PLGA-PEG，縮短了反應(yīng)