鉑類藥物的新進展

1、鉑類藥物的研究新進展,江蘇省腫瘤醫(yī)院內科朱梁軍,內容提要,1）順鉑2）卡鉑3）奧沙利鉑4) 奈達鉑5）絡鉑及其它鉑類化合物,序言,20世紀60年代，美國科學家Rosenberg在研究電場對細菌生長的影響的實驗中，首次觀察到鉑化合物能抑制細胞生長的現(xiàn)象，從而揭開了此類獨特構型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。,1）1971年順氯氨鉑（Cisplatin，DDP）進入臨床 試驗，1978年正式上市；2）1986年卡鉑（Car

2、boplatin，CBP）于英國上市3）1995年奈達鉑（Nedaplatin，254-S）在日本 上市；4）1996年奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）在 德國上市； 歷時40余年，先后篩選了數(shù)千種類似的化合物，超過28種進行臨床試驗，其中不足10種獲得上市，而得到較臨床廣泛應用的僅3種。,鉑類抗癌藥物的發(fā)展,當DDP作為平面四方形的簡單結構被發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤作用后，科學家就開始不懈努力地

3、在以鉑為中心的結構上極盡變化，其根本目的在于： 1）降低鉑類化合物的毒性； 2）克服DDP在治療過程中常出現(xiàn)的耐藥性； 3）擴展鉑類化合物的抗瘤譜。 計其發(fā)展衍生出四類鉑化合物。,順鉑類藥物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；卡鉑類藥物，含環(huán)丁二羧酸基團（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；含環(huán)己二胺（DACH）類：如L-

4、OHP、L-NDDP；四價鉑化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。,一、順氯氨鉑,,,結構特點：簡單的平面四方形 無機化合物，反式無抗瘤活性。,經(jīng)尿排出，24hrs排出18～34％，給藥后5天僅排出27～54％，膽道也有少部分排出。DDP注射后以結合形式存于血漿，24hrs結合率超過90％，是不可逆性結合，結合鉑無抗瘤活性，有抗瘤活性的非結合鉑在體內半衰期短。,藥代動力學特點：DDP在人體內藥動學主要符合二

5、室模型，主要,DDP上市至今已超過30年，但仍是目前應用最廣泛的藥物之一：現(xiàn)已公認含鉑類方案是晚期非小細胞肺癌的首選方案，亦是小細胞肺癌的主要組方之一。DDP是頭頸癌單藥有效率最高的藥物之一，5-Fu+DDP是頭頸癌化療的標準方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的頭頸癌化療藥）。,鉑類（DDP、CBP）是治療睪丸癌（尤其 是非精原細胞性）、卵巢癌的主要治 療藥 物。與其它化療藥聯(lián)合是侵

6、襲性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等標準化療方案。含鉑方案是非霍奇金淋巴瘤的備選二線方 案。 1995年WHO對上百種治癌藥物進行排名，順鉑的綜合評價（療效，市場等）位居榜前，列第2位。另據(jù)統(tǒng)計，在我國以順鉑為主或有順鉑參加配伍的化療方案占所有化療方案的70%～80％。,,二、卡鉑（Carboplatin、CBP）,20世紀80年代由美國施貴寶、英國癌癥研究所以及TohrsonMatth -ey公司合作開發(fā)。其結構上以

7、環(huán)丁二羧酸基團（CBDCA）取代DDP分子上的兩個氯離子，增加了化合物的水溶性。,藥代動力學特點：體內過程符合三室模型，T1/2α= 0.2 ～0.4hr,T1/2β=1.3～1.7hrs,T1/2γ=22～40hrs， 藥物的總體清除率與劑量無關。,與DDP比較，CBP有以下特點：,腎、耳、神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性呈劑量依賴性； CBP幾乎全部經(jīng)由腎小球濾過，因此藥物在體內的存留與藥物濃度－時間曲線下面積（A

8、UC）密切相關。目前國際上多是根據(jù)AUC計算CBP用量。 CBP、DDP存在明顯的交叉耐藥性。CBP具有與DDP相同的抗瘤譜，兩者療效相近。,CBP已在臨床廣泛應用，對于非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌（上皮來源）等可作為首選方案的組成部分，有研究推薦CBP用于食管癌、頭頸癌、宮頸癌、生殖細胞瘤、侵襲性膀胱癌等。臨床推薦劑量為300～400mg/㎡或AUC=5～8。,三 奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）,由BMS與Sero

9、k公司開發(fā)的第三代鉑類化合物。由于所含有的DACH基團空間位阻作用較強，雖作用機制與順鉑類似，但表現(xiàn)出與DDP不同的抗瘤活性，即與DDP無交叉耐藥性。,藥動學符合二室模型，分布相迅速，排出相緩慢，半衰期24hrs，50％與紅細胞結合，50％呈游離態(tài)，靜注后2hrs血漿藥濃度達峰值，22天后血漿仍可測到鉑，紅細胞內有明顯蓄積。主要經(jīng)過尿排泄，糞便排出率很低。,活性特點：,體外細胞試驗顯示奧沙利鉑對中等程度耐順鉑的 某些細胞株

10、有較好的活性,但對順鉑敏感的或高度 耐藥(10～20倍)的細胞株,其活性與順鉑沒有明顯 的差異。奧沙利鉑的分子結構有3個光學異構體，這3種異 構體對多種癌細胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性與手性選擇性有關。其中以奧沙利鉑的活性 最大。劑量限制性毒性為周圍神經(jīng)毒性，而對腎功能、 骨髓功能影響較小。有學者發(fā)現(xiàn)L-OHP毒性反應 呈時辰效應

11、。,奧沙利鉑臨床應用（1）：,L-OHP與5-Fu/CF的聯(lián)合方案已成為結、直腸癌的輔助、姑息化療的一線方案之一，對比原標準方案Mayo方案療效提高，副反應降低，目前歐美正在進行含L-OHP的結、直腸癌術前輔助化療方案的臨床試驗； L-OHP與5-Fu/CF的聯(lián)合方案亦成為目前胃癌化療最有效的方案之一；,奧沙利鉑臨床應用（2）：,歐洲以法國Levi教授為首的研究協(xié)作組正在進行時辰化療方案的臨床研究，其中包括CBP、L-OHP等藥物，根

12、據(jù)其已完成的臨床試驗發(fā)現(xiàn)病人可耐受更高的化療劑量，達到更好的療效； 歐洲正進行L-OHP治療鉑類耐藥的進展期卵巢癌的臨床試驗，結果尚待總結； 部分III期試驗（尚未完成）提示L-OHP對非霍奇金淋巴瘤、轉移性乳腺癌、小細胞肺癌亦有一定療效。,四、奈達鉑 （Nedaplatin、254-S),由日本鹽野義制藥公司開發(fā)，1986年進行I期臨床試驗，1987年進行II期試驗，1995年上市。該藥已由南京東捷藥業(yè)有限公司在中國首家上市，商

13、品名—捷佰舒。,藥代動力學和Ⅰ期臨床情況,藥代動力學符合二室模型，T1/2α =0.1～1.0hr，T1/2β=2～13 hrs，血漿中主要以游離形式存在，經(jīng)尿排出為主，24hrs尿排出40～69％。狗實驗表明DDP肝外分布比NDP低；經(jīng)肝動脈給藥時，NDP有相對低的肝排出率, 故NDP比DDP更適于動脈灌注。I期臨床試驗觀察到劑量限制性毒性為骨髓抑制，血小板下降較明顯，胃腸反應及耳毒性較順鉑輕。 II期臨床推薦劑量為80-100mg

14、/㎡，每4周重復。,臨床研究現(xiàn)況（1）：,日本II期臨床研究結果（單藥治療）：1) 對睪丸腫瘤、食管癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮頸癌有效率>40％；2) 對卵巢癌、侵襲性膀胱癌有效率20～37%；3) 對前列腺癌、乳腺癌療效欠佳；4) 對胃癌、結直腸癌無活性；5) 腎毒性低于DDP，骨髓毒性強于DDP。,臨床研究現(xiàn)況（2）：,國內Ⅱ期臨床研究結果（由中山大學腫瘤中心牽頭、廣西省腫、福建省腫、湖南省腫、江蘇省腫、

15、河南省腫、北京市腫等7家醫(yī)院）：奈達鉑對晚期的非小細胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的療效，對食道癌的療效優(yōu)于順鉑組。 對于順鉑或卡鉑耐藥的非小細胞肺癌及鼻咽癌病人，奈達鉑仍有一定的有效率（分別為12.5%、 30.8%），這說明奈達鉑與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥性。 奈達鉑的不良反應，主要為骨髓抑制，血小板下降發(fā)生率高于順鉑,但胃腸道的惡心、嘔吐明顯較順鉑輕，多不需要進行預防性止吐治療。奈達鉑有一定的肝功能損害，但基本上是可逆的輕度損

16、害。,臨床研究現(xiàn)況（3）：,日本進行的III期臨床試驗以Nedaplatin 對比DDP 分別聯(lián)合 CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分別在不同中心進行）治療非小細胞肺癌，顯示 Nedaplatin聯(lián)合方案具有不低于DDP聯(lián)合方案的療效。還有部分小樣本試驗：Nedaplatin＋5-Fu治療頭頸 癌、食管癌，Nedaplatin分別與VP-16、CTX、 CPT-11、Taxol聯(lián)合治療婦科惡性腫瘤表現(xiàn)出

17、較好療效；對頭頸部癌、食管癌，療效似優(yōu)于順鉑。,國內正在進行的多中心臨床研究,管忠震等，奈達鉑+PTX治療初/復治III/IV期非小細胞肺癌；（隨機對照）廖美琳等，奈達鉑+NVB治療初/復治晚期不能手術的非小細胞肺癌；（隨機對照）王瑞林等，奈達鉑+5-FU治療晚期食管癌;（開放）正在籌劃的多中心研究:石遠凱：捷佰舒（奈達鉑）治療食管癌、頭頸部腫瘤、婦科腫瘤的臨床研究（隨機對照）,國外正在進行/剛結束的奈達鉑研究,A phase

18、II study of Nedaplatin and 5-FU in Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus : JCOG 9905Trial, Muro K., et al., Jpn J Cancer Clin 50(4):269-275, 2004. To evaluate the efficacy and safety of

19、Nedaplatin combined with 5-FU in patients with metastatic esophageal carcinoma Combination phase I study of nedaplatin and gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer. Kurata T et.， Br J Cancer. 2004 J

20、un 1;90(11):2092-6This combination chemotherapy warrants a phase II study and further evaluation in prospective randomised trials with cisplatin- or carboplatin-based combinations as first-line chemotherapy for advanced

21、 NSCLC.,For esophageal cancer,①Study of nedaplatin, ADM and 5-FU for treatment 　 previously untreated esophageal cancer by OGSG （Osaka Gastrointestinal Cancer Chemotherapy Study Group） ②Study of nedaplatin and

22、 5-FU with concurrent　　　　 radiotherapy in pts with T4 esophageal cancer　 by JCOG 9908,For cervical cancer,Combination study using irinotecan and nedaplatin for advanced or recurrent cervical cancerby M. Ohwada, et al

23、.by H. Tsuda, et al.,五、絡鉑（樂鉑、Lobaplatin）,由德國Asta Medica開發(fā)的第三代鉑化合物。藥代動力學特點：靜注后在血中以原形在，1hr后約25％與血清蛋白，主要經(jīng)腎排出。I期臨床最大耐受劑量為60mg/㎡。國外II期臨床試驗按推薦的II期劑量50mg/㎡，每3～4周重復給藥。,劑量限制性毒性是血小板下降，其下降程度與體內Lobaplatin含量有關，腎毒性、神經(jīng)毒性輕，有中等程度的胃腸

24、反應。與DDP不完全交叉耐藥。,臨床研究現(xiàn)況：,國外II期以單藥治療初治的食管癌及復發(fā)性 卵巢癌有效率分別為5/18(28%)、5/21(24％)。在我國進行的II期臨床試驗：單藥對小細胞 肺癌初治及復治的有效率分為42.5％、40％， 單藥治療晚期乳腺癌有效率為53.5％，復治乳 腺癌有效率28.6％，與文獻中ADM療效相近。 已在我國上市，批準適應癥是：轉移性乳腺 癌、晚期小細胞肺癌、慢性粒

25、細胞白血病。,已上市鉑類的比較,洛鉑略溶，PH值更接近生理水平,,,洛鉑較前兩代鉑副作用更低,副作用減少,洛鉑藥代動力學特點,初始血藥濃度高，組織分布快腎臟清除快，蓄積毒性小Ø 單通路快速的尿排泄Ø 極少的肝代謝，肝功能對洛鉑藥代動力學沒有影響,Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian

26、cancer. Br-J-Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7,藥效動力學,小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、慢性粒細胞白血病、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、結直腸癌 、卵巢癌、睪丸腫瘤、鼻咽癌、淋巴瘤,1. Harstrick A, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47. 2. Voegeli R,,et al. J Cancer Res.Clin.

27、Oncol;1990,116,419-4223. Nezha Alami,et al. 98th AACR Annual Meeting-- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA 4. Harstrick A, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47. 5. Coby Meijer,Nanno H.et al. Cancer Research,199

28、2,52:6885-6889. 6. Jain N, al. Cancer,1996,77(9):1797-1808.7. Voegeli.R, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.,●抗癌譜廣--------廣泛的抗腫瘤活性，與順鉑相比相似或更高,,順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑、洛鉑對體外培養(yǎng)人乳腺癌及卵巢癌細胞株抑制作用的比較,Nezha Alami,et al. a comp

29、arative in vitro screen of lobaplatin activity against cisplatin, carboplatin, oxaliplatin and satraplatin in breast (MCF-7) and ovarian (OVCAR-3 & OVCAR-3 carbo R) cell lines was performed after 48 h drug exposure

30、 followed by MTT assay. 98th AACR Annual Meeting-- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA,,● 抗癌活性強,藥效動力學,小結,洛鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥：高效、低毒、不交叉耐藥高效：血漿蛋白結合率較低，初始血藥濃度高，組織分布快，有良好抗腫瘤作用低毒：離去基團較穩(wěn)定，藥物排泄半衰期短，毒性低，對腎功能無影響。不耐藥：載體配基與一、二代鉑結構差異明顯，

31、與之不交叉耐藥。,,洛鉑在NSCLC 的臨床應用和推薦方案,體外洛鉑聯(lián)合化療方案與順鉑聯(lián)合化療方案比較,21天為1周期，至少用3周期初治晚期NSCLC 65例,復治15例,洛鉑(LBP)、卡鉑或順鉑聯(lián)合NVB治療NSCLC多中心開放性隨機對照研究,結果比較（一線，二線同樣優(yōu)秀）,一線治療：DDP/CBP/LBP+NVB近期療效相仿二線治療：LBP+NVB二線緩解率具有明顯優(yōu)勢,腫瘤控制率 DCR=CR+PR+SD (%),洛鉑食道癌

32、的臨床應用和推薦方案,洛鉑是“美國NCCN (2007 V1)腫瘤學臨床實踐指南”食道癌推薦用藥,洛鉑*與食道癌常用化療藥單藥療效對比（洛鉑50mg/m2）,簡單處方資料——用法用量,推薦間歇期: 3周 是否可延長間歇期？用藥持續(xù)時間: 2~6個周期,250或500ml的5%葡萄糖溶液靜滴,注意事項,● 靜脈滴注禁用氯化鈉溶液溶解，否則會增加洛鉑的降解， 稀釋液4h內應用，保存于冰箱冷藏層(2-8℃) ●腹腔灌注可用氯

33、化鈉溶液溶解，或果糖或轉化糖注射液 ●對洛鉑沒有特異性的解毒劑。如發(fā)生過量，建議給患者進行大量輸液，強制性利尿，并給予嚴密監(jiān)護和對癥處理。禁忌癥●有骨髓抑制患者、有凝血機制障礙的患者(可增加出血的危險)或腎功能嚴重受損的病人禁用●對鉑類化合物有過敏反應者禁用,六、賽特鉑（Satraplatin，JM26）,由英國Johnson Matthey公司與施貴寶骨髓聯(lián)合開發(fā)，是第1個進入臨床試驗的口服鉑類化合物。,I期臨床發(fā)現(xiàn)藥動學

34、存在非線形關系，未達到最大耐受劑量即停止研究，劑量限制性毒性為骨髓抑制，沒有明顯腎、神經(jīng)、耳毒性。,推薦II期臨床劑量為120mg/㎡/d×5天，每4周重復。,臨床研究現(xiàn)況：,1） II期治療小細胞肺癌有效率31％，治療非小 細胞肺癌17例，1例PR，5例穩(wěn)定。2）目前正進行針對耐激素的前列腺癌的III期臨 床試驗?，F(xiàn)仍未上市。,七、WA2114R,日本開發(fā)的第2代鉑化合物。藥代動力學特點：

35、總鉑血漿濃度呈三相衰減，超濾鉑呈二相衰減，24hrs尿排出54.2～92.2％。劑量限制性毒性為白細胞下降，最大耐受劑量>1g/㎡，無神經(jīng)、腎、耳毒性，胃腸反應較輕。,II期臨床劑量800～1000mg/㎡，每3～4周給藥2次，顯示對卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而對非小細胞肺癌、子宮頸癌、小細胞肺癌療效欠佳。目前正進行的III期臨床試驗觀察卵巢癌的療效。,八、SKI2053R,由韓國Sunkyorg制藥公司研發(fā)的DDP類

36、藥物。結構特點：鉑原子與配體形成七員環(huán)，為口服制劑，水溶性好，結構穩(wěn)定?？诜笪昭杆?，分布廣泛（除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外）。主要毒性反應：骨髓抑制、腎毒性、胃腸反應。劑量限制性毒性為骨髓抑制。,II期臨床單藥治療晚期胃癌有效率17％，現(xiàn)正進行肺癌、頭頸癌、子宮頸癌的II期臨床試驗。,九、L-NDDP,由美國開發(fā)，是第1個進入臨床試驗的親脂性鉑化合物。用脂質體包裝藥物，以減輕毒性，克服耐藥性，最大耐受劑量：300mg/㎡。II期臨床

37、治療惡性胸膜瘤，有病人出現(xiàn)嚴重肺炎。未報道骨髓抑制及腎毒性。,以下是經(jīng)過I、II期甚至III期臨床試驗，因療效不著或/和難以克服的副反應而淘汰的鉑化合物。 1） Tetraplatin（Ormaplatin）：I期臨床出現(xiàn)較嚴重的神經(jīng)毒性，在停藥后仍加重，且療效低，故淘汰。2） Zeniplatin：II期臨床發(fā)現(xiàn)骨髓抑制、腎毒性均明顯，尤其是腎毒性難以克服。3） Enloplatin：活性低，腎毒性明顯。4） NK121：I

38、I期臨床試驗療效不佳。5） DACCP（JM-82）：療效不佳，化學結構不穩(wěn)定。6） Iproplatin（CHIP，JM-9）：III期臨床療效差于DDP，毒性超過CBP。,,,鉑化合物的主要作用機制（1）,Pt(II),,NH3NH3,Pt(II),NH3NH3,+ 2H2O,CisplatinReactive complex,+ 2Cl-,Pt,,,,,,,,,,,,,G,G,Cl,Cl,H2O+,H2O

39、+,DNAStrand,目前研究認為：鉑類抗癌主要在于其類似雙功能基烷化劑，DNA是其作用的關鍵靶點。以DDP為例，其進入體內在低氯環(huán)境中氯解離，以水合陽離子形式主要與DNA等生物大分子結合形成共價鍵， DNA上主要的結合位點是G、A的N7。（見圖示）,,,,,,,,,,,,,,,,,鉑化合物的主要作用機制（1）,DNA雙鏈,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Pt,Pt,DNA復制受抑制,由于DDP有

40、兩個結合位點，故理論上可以形成1）鏈內交聯(lián)2）鏈間交聯(lián)；3）DNA-蛋白質分子間交聯(lián)，使DNA鏈局部紐結或解旋，阻止DNA聚合酶推進，致使DNA復制、轉錄失敗，造成腫瘤細胞死亡。其中鏈內交聯(lián)占大部分，鏈間交聯(lián)的形成不到5％?？梢娿K化合物一類周期非特異性抗癌藥物。,,Pt,,,,Pt,鉑化合物的主要作用機制（2）,體外實驗還可觀察到DDP處理后的細胞表現(xiàn)出凋亡的病理生理過程，動物實驗結果提示鉑-DNA損傷亦可能通過細胞內信號傳導途徑產(chǎn)生細

41、胞毒作用。 有研究顯示C-jun基因可能參與鉑-DNA 絡合物誘導的DNA損傷。,鉑化合物的毒性及防護,鉑化合物主要存在以下毒性反應：1）腎毒性；2）胃腸道毒性；3）血液系統(tǒng)毒性；4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性；5）耳毒性。,腎毒性和防護（1）,腎毒性是DDP的劑量限制性毒性，損傷部位主要在近曲小管，而少累及遠曲小管和腎小球，表現(xiàn)為：腎小球濾過率下降，腎小管壞死，腎毒性具有劑量累積性。其主要機制可能是在于脂質過氧化反應增強，線粒體損

42、傷尤為明顯。,腎毒性和防護（2）,腎毒性的防護措施：水化療法可減輕但不能完全防止腎毒性的發(fā)生， 血清肌酐清除率并非靈敏的腎功能損害監(jiān)測指標。抗氧化劑：針對DDP導致過氧化反應增強，許多研究設計 在DDP用藥前或同時使用抗氧化劑：如超氧化物歧化酶SOD、去鐵敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等藥物期能對抗毒性，但其結果令人失望。原因解釋可能是腎毒性存在多種損傷機制。,腎毒性和防護（2）,含巰基化合

43、物如Amifostine，在II期臨床試驗中顯示具有保護腎功能的效用，但有一過性低血壓副作用。硒類衍生物對抗腎毒性目前正處于實驗室研究階段。DDP可能引致鎂的丟失，應常規(guī)補充鎂。,神經(jīng)系統(tǒng)毒性及防護,神經(jīng)毒性可分為中樞性和周圍性，中樞損害表現(xiàn)為：聽力損害、視覺紊亂、癲癇發(fā)作、視乳頭水腫、視神經(jīng)炎等，周圍性損害常表現(xiàn)為：“手套”、“腳襪”樣感覺減退或異常。神經(jīng)系統(tǒng)損害不能用抗氧化劑DDTC、Amifostine預防或減輕。 L-O

44、HP的劑量限制性毒性為外周神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為肢端麻木、感覺異常，對運動神經(jīng)影響較遲，毒性特點為：1 有劑量蓄積效應；2 在一定的劑量范圍是可逆性；3 寒冷誘發(fā)或加重神經(jīng)毒性。,耳毒性,DDP治療過程中可出現(xiàn)累積性、不可逆的聽力損傷，常表現(xiàn)為高頻部分聽力（4000～8000Hz）下降，發(fā)生率存在很大差異為：3～100％?？傮w上，高頻聽力喪失約占30～50％，語音聽力喪失占15～20％。 耳毒性發(fā)生的高危因素：1 鉑累積劑量；2 頭頸

45、放療史；3 同時使用其它有耳毒性的藥物；4 已發(fā)生腎功能損害者；5 原有聽力異常。L-OHP亦有潛在耳毒性。,血液系統(tǒng)毒性,DDP可引致三系減少，但發(fā)生幾率各有不同，最常見是貧血、次為血小板下降，白細胞降低較輕。CBP血液毒性強于DDP，所致血小板下降明顯。,胃腸反應及防護：,DDP引起胃腸反應發(fā)生率極高，表現(xiàn)為食欲下降、惡心、腹瀉、急或/和遲發(fā)性嘔吐?，F(xiàn)認為其機制主要是催吐感受器、嘔吐中樞興奮或鉑類誘導腸中嗜鉻細胞釋放5-HT刺激迷走

46、神經(jīng)從而激活嘔吐中樞。 目前臨床已常規(guī)使用HT3拮抗劑＋激素做DDP用前預防性藥物，極大地減輕了急性嘔吐癥狀，但對于遲發(fā)性嘔吐仍缺乏有效手段。,耐藥機制及應對策略,藥物的攝取蓄積減少 體外模型常見的耐藥機制是細胞內的鉑類物質蓄積減少。有學者觀察到DDP耐藥細胞的增強的輸出機制，可能是一種依賴ATP的GS-X泵起主要作用，而并非P-糖蛋白的作用，故與多藥耐藥蛋白無關。 基于以上認識，科學家探索了數(shù)種方法

47、以抑制此過程。如化療聯(lián)用潘生?。―ipyridamole）、熱療等方法減少DDP外排。研發(fā)非交叉耐藥的新鉑類藥物如JM216、Tetraplatin等亦是克服耐藥途徑之一。目前尚無陽性結論。,細胞解毒機制,細胞內富含巰基的還原型谷胱甘肽（GSH）與鉑或鉑-DNA絡合物結合，從而減少或防止鏈間交聯(lián)，降低了DDP的毒性，同時GSH可能有調節(jié)DNA修復的作用。 對此，已開發(fā)出γ-GCS抑制劑BSO，在細胞實驗中預處理耐藥

48、細胞株后再予DDP，觀察到細胞毒作用增強，但有動物實驗顯示經(jīng)BSO預處理后對DDP敏感性影響很小。,DNA修復增強,DNA修復功能缺陷的細胞株對DDP高度敏感。一般認為鉑-DNA損傷的清除是通過核苷酸剪切修復，研究發(fā)現(xiàn)EGFR 信號傳導對DDP-DNA損傷的修復具有抑制作用。DNA修復蛋白XPE、DNA損傷識別蛋白（與HMG蛋白有同源性）可能與此機制有關。 目前聯(lián)用Ara-C、Hydroxyurea、Gemcita -b

49、ine等作為此類機制的抑制劑。,DNA損傷的耐受性提高,錯配修復缺陷使細胞失去檢測DNA配對錯誤的能力，于是無法激活阻止細胞周期及誘發(fā)凋亡的信息通路，或者是通過復制旁路耐克服鉑-DNA交聯(lián)障礙。此機制主要在DDP、CBP中觀察到，而與L-OHP耐藥無關。 有研究發(fā)現(xiàn)某些原癌基因如：Ha-ras、Her2 -neu、bcl-2的表達，以及抑癌基因突變的細胞株敏感性低。,耐藥機制及應對策略,目前還沒有任何一種機制能準確而完全地解釋

50、鉑類的耐藥性，估計同時存在多種耐藥機制的可能性大。對于鉑類耐藥機理的研究遠未結束，隨著探索的不斷深入，也同時激勵著耐藥逆轉方法的不斷發(fā)展。,療效預測因子 ERCC1,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修復交叉互補基因1）是核酸外切修復（NER）家族中重要成員，參與DNA鏈的切割和損傷識別。 ERCC1的表達量直接影響DNA修復的生理過程。 ERCC1 118 基因

51、多態(tài)性在NER 途徑發(fā)揮重要作用。,臨床研究已證實ERCC1參與鉑類化療耐藥發(fā)生，其表達水平與多種癌癥鉑類化療療效和生存期呈負相關。NCCN非小細胞肺癌的臨床治療指南（第二版，2009）中明確指出：“在接受鉑類化療前進行ERCC1 mRNA表達水平檢測可提高治療有效率和患者生存率?！?ERCC1 第118 位密碼子的多態(tài)性為無義突變，即密碼子AAC 和AAT 均編碼天冬酰胺（asparagine，Asn）。ERCC1基因型：C/C