溶血性貧血治療進(jìn)展

1、《臨床薈萃》2014年10月5日第29卷第lo期ClinicalFocus，October5，2014，Vol29，No10溶血性貧血治療進(jìn)展吳俁，徐娟(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科血液病研究室，四川成都610041)1087專題筆談?wù)鹤陨砻庖咝匀苎载氀?A1HA)作為血液科和普內(nèi)科的常見(jiàn)疾病，其本質(zhì)為患者體內(nèi)產(chǎn)生結(jié)合在紅細(xì)胞表面的自身抗體，導(dǎo)致以紅細(xì)胞破壞為核心環(huán)節(jié)的貧血。AIHA的診斷需要結(jié)合自身抗體的類型和溶血相關(guān)特點(diǎn)。A1HA的

2、治療以皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和脾臟切除術(shù)為主。近年來(lái)，由于抗CD20單抗等新藥出現(xiàn)，AIHA的治療有了更多的選擇，尤其是對(duì)于常規(guī)一線治療失敗的患者。關(guān)鍵詞：貧血，溶血性，自身免疫性；免疫抑制劑；抗原，CD20中圖分類號(hào)：R55662文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1004—583X(2014)10—1087—05doi：103969／jissn1004—583X201410003Advancesinthetreatmentofhemolytica

3、nemiaWUYu，XUJuanHematologyResearchLaboratory，DepartmentofHematology，WestChinaHospital，SichuanUniversity，C孺engdu610041，ChinaCorrespondingauthor：WUYu，Email：wuyulily@hotmailcomABSTRACT：Autoimmunehemolyticanemia(AIHA)isoneof

4、thechallengesforhematologistsorgeneralphysiciansItischaracterizedbyautoantibodyproduction，whichcanbindonredbloodcell(RBC)membraneandleadtBCsdestructionDiagnosisofAIHAshouldbemadeaccordingtothetypesofitsautoantibodyandthe

5、featuresofhaemolysisTodate，themajortherapystrategiesincludesteroids，immunosuppressantsandsplenectomyNewlydevelopedtreatmentssuchasanti—CD20monoclonalantibodyarealsogoodalternativesforpatientswithrefractoryandrelapsedAIHA

6、KEYWORDS：anemia，hemolytic，autoimmune；immunosuppressiveagents；antigen，CD20吳俁，女，博士，副教授。2000年畢業(yè)于原華西醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)七年制，獲得血液內(nèi)科碩士學(xué)位。畢業(yè)后留院從事血液臨床工作，2005～2009年赴日本國(guó)立金浞大學(xué)癌癥研究所學(xué)習(xí)，期間擔(dān)任教學(xué)助理和研究助理，獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位和留學(xué)基金委”國(guó)家優(yōu)秀自費(fèi)留學(xué)生”，日本國(guó)立金沃大學(xué)”高安賞”。2009年回

7、國(guó)后從事血液的臨床、教學(xué)和科研工作，2011年晉升為副教授、副主任醫(yī)師，2011年起擔(dān)任四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科副主任和科室黨支部書記，先后發(fā)表《JournalofImmunology》，《Oncogene》，《JournalofClinicalInvestigation))等SCI論文10多篇，獲得國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)，四川省和教育部資助項(xiàng)目多項(xiàng)。日本免疫學(xué)會(huì)會(huì)員，2011～2014年擔(dān)任四川醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)青年委員，2014年擔(dān)任中華

8、醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)第九屆青年委員會(huì)副主任委員。溶血性貧血是一大類以循環(huán)中的紅細(xì)胞生存壽命縮短為核心環(huán)節(jié)的疾病[1]。由于溶血原因很多，溶血性貧血的診斷和治療對(duì)于血液?？漆t(yī)生、普內(nèi)通信作者：吳俁，Email：wuyulily@hotmailCOITI科醫(yī)生都是挑戰(zhàn)。溶血性貧血涉及的疾病較為廣泛，本研究重點(diǎn)回顧既往對(duì)自身免疫溶血性貧血(autoimmunehemolyticanemia，AIHA)的診斷和治療，并介紹AIHA最新治療進(jìn)展。1溶

9、血性貧血的規(guī)范化治療現(xiàn)狀11溶血性貧血的診斷首先，需要明確溶血是否為患者貧血的原因。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查對(duì)于判定是否有溶血非常重要，比如網(wǎng)織紅細(xì)胞的計(jì)數(shù)，血清膽紅素(總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素)，血清結(jié)合珠蛋白，乳酸脫氫酶，外周血血細(xì)胞形態(tài)等。其次，需要明確溶血是否由于常見(jiàn)的原因例如AIHA、先天性血紅蛋白病、脾臟功能亢進(jìn)等所致。再次，如果溶血不是由于上述這些常見(jiàn)原因，我們可能需要逐步排查溶血原因：①來(lái)自紅細(xì)胞外的外在原因；②紅細(xì)胞膜異

10、常；③血紅蛋白分子異常；④紅細(xì)胞酶活性異常。12AIHA的診斷AIHA是由于患者體內(nèi)產(chǎn)生結(jié)合在紅細(xì)胞表面的自身抗體，導(dǎo)致以紅細(xì)胞破壞為核心環(huán)節(jié)的貧血。AIHA中自身免疫耐受缺陷機(jī)制尚不清楚。盡管AIHA多為特發(fā)性的，還是有部萬(wàn)方數(shù)據(jù)《臨床薈萃》2014年10月5日第29卷第10期ClinicalFocus，October5，2014，Vol29，No10產(chǎn)生的地方。在冷抗體介導(dǎo)的溶血中，激素效果不理想，脾臟切除術(shù)療效也欠佳。盡管文獻(xiàn)報(bào)道

11、切脾反應(yīng)存在較大差異，總有效率大約為75％，來(lái)自ClevelandClinic的數(shù)據(jù)顯示總有效率為83％[7]。雖然脾切除術(shù)后也存在復(fù)發(fā)情況，估計(jì)1／3～1／2的患者脾切除術(shù)后仍能持久控制。此外，部分激素依賴性患者可在脾切除術(shù)后降低激素劑量。(3)免疫抑制劑對(duì)于激素效果差，無(wú)法行脾切除術(shù)或脾切除術(shù)無(wú)效者，應(yīng)該考慮免疫抑制劑治療。硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺是最常使用的免疫抑制劑。雖然沒(méi)有I|缶床對(duì)照研究證實(shí)，但是l隘床工作中大概有50％激素?zé)o效或

12、脾切除術(shù)無(wú)效的溫抗體型AIHA對(duì)免疫抑制劑有效。一般環(huán)磷酰胺起始劑量從1。5～2mgkgr1d1開(kāi)始，硫唑嘌呤從2mgkg_1d1開(kāi)始。(4)其他免疫球蛋白在AIHA中的療效不如在免疫性血小板減少性紫癜中那樣顯效。血漿置換在某些情況下也可嘗試，但是療效非常有限，追究其原因，可能因?yàn)榻^大多數(shù)IgG型AIHA都為血管外溶血。達(dá)那唑和長(zhǎng)春堿之類的藥物也報(bào)道有效。(5)輸血相關(guān)問(wèn)題溫抗體介導(dǎo)的AIHA的輸血應(yīng)該盡可能避免，因?yàn)榻徊媾溲鄬?duì)困難。

13、但是，如果患者血紅蛋白過(guò)低，輸血仍是挽救生命的重要手段。AIHA患者的AB0和Rh血型鑒定一般沒(méi)有太大難度，但當(dāng)血型鑒定困難時(shí)，可將紅細(xì)胞表面的抗體盡可能洗脫后，重復(fù)鑒定。臨床醫(yī)生安排溫抗體型AIHA患者輸血遇到的主要問(wèn)題是抗體篩查和交叉配血困難。游離的自身抗體有可能和任何細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致交叉配血難以找到完全相合的血制品。在這種情況下，同種抗體檢出比較困難，血庫(kù)需要找出不相合度最低的紅細(xì)胞制品，并且在密切觀察的情況下緩慢輸注。132冷抗體

14、介導(dǎo)的AIHA大多數(shù)CAD患者，疾病呈慢性過(guò)程，對(duì)患者的處理僅僅是保暖，避免冷抗體發(fā)揮活性。對(duì)于嚴(yán)重的病例，需要積極治療。如前所述，激素治療和脾臟切除術(shù)對(duì)于冷抗體介導(dǎo)的溶血沒(méi)有太大作用。因此，治療目標(biāo)是通過(guò)免疫抑制劑減少抗體產(chǎn)生[8]。10多年以前環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥等免疫抑制劑是最常用的藥物，也有文獻(xiàn)或者小樣本病例報(bào)道干擾素對(duì)于CAD的療效。因?yàn)槔淇贵wAIHA的溶血抗體類型是IgM，主要分布在循環(huán)中，理論上血漿置換應(yīng)該比溫抗體型AIH

15、A效果好，但是臨床實(shí)際應(yīng)用效果并不理想，這可能和血漿置換并不能減少抗體產(chǎn)生有關(guān)。因此，血漿置換不應(yīng)該被單獨(dú)使用，而是和免疫抑制劑聯(lián)用。冷抗體介導(dǎo)的AIHA一般不需要輸血，當(dāng)輸血需要時(shí)，所有的檢驗(yàn)都需要在37℃進(jìn)行，減少冷抗體(凝集素)作用，確保交叉配血和同種抗體篩查順利進(jìn)行。絕大多數(shù)冷抗體針對(duì)紅細(xì)胞I抗原，找出I類紅細(xì)胞不太現(xiàn)實(shí)，因?yàn)檫@樣細(xì)胞非常稀少，所以輸血時(shí)盡可能尋找不相容性最小的紅細(xì)胞制品，在血制品的加熱器中保存，確保溫度在37℃

16、。美羅華等新藥的出現(xiàn)明顯改善了冷抗體介導(dǎo)AIHA的治療反應(yīng)，單藥治療效果顯著，詳見(jiàn)后述。133藥物介導(dǎo)的AIHA盡管AIHA經(jīng)常都是特發(fā)性過(guò)程，藥物也可能導(dǎo)致免疫性溶血性貧血。藥物介導(dǎo)的AIHA主要有以下3種機(jī)制。(1)藥物吸收該種溶血，特定藥物結(jié)合在紅細(xì)胞表面上，產(chǎn)生的自身抗體針對(duì)的是藥物，而不是紅細(xì)胞本身。典型代表是青霉素誘發(fā)的溶血，尤其是青霉素大劑量使用超過(guò)1000萬(wàn)U／d。因?yàn)檫@個(gè)劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)臨床常規(guī)使用劑量，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)3％的患

17、者使用這樣的劑量后產(chǎn)生了抗青霉素抗體。與真正的AIHA不同，這些患者的血漿不會(huì)與紅細(xì)胞反應(yīng)。該現(xiàn)象最初是輸血受者的血清和保存在青霉素中的紅細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。因?yàn)檫@種抗體是IgG，沒(méi)有觀察到青霉素過(guò)敏的表現(xiàn)比如皮膚瘙癢等。這種類型的溶血在頭孢菌素、四環(huán)素、甲苯磺丁脲和其他半合成青霉素中也能發(fā)生。(2)新抗原形成以前稱之為“免疫復(fù)合物現(xiàn)象(immune—complexphenomenon)”和“無(wú)辜旁觀者機(jī)制(innocent—bystande

18、rmechanism)”。實(shí)際上最新研究發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生的抗體是針對(duì)紅細(xì)胞和結(jié)合藥物形成的復(fù)合物。不同于第一種藥物吸收所致溶血，這種溶血藥物只是疏松地結(jié)合在紅細(xì)胞上。這種類型溶血常常由補(bǔ)體介導(dǎo)，來(lái)勢(shì)兇猛，導(dǎo)致血紅蛋白尿和腎功能異常。(3)真正自身免疫性以甲基多巴為代表，抗體與紅細(xì)胞結(jié)合是非藥物依賴方式，本質(zhì)上和特發(fā)性AIHA一樣，只是發(fā)生在藥物服用以后，產(chǎn)生的抗體在洗脫后可和未接觸過(guò)甲基多巴的紅細(xì)胞結(jié)合。藥物如何改變了免疫系統(tǒng)導(dǎo)致AIHA發(fā)生