直腸癌治療原則靶區(qū)勾畫

1、直腸癌治療原則及靶區(qū)勾畫,沈國平2015-04-24,直腸癌綜合治療原則,綜合治療原則T1-2N0M0（Duke A期）可單純手術切除，一般不需化療和放療T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）可施行以手術為主的綜合治療（包括術前同步放化療和/或術后同步放化療）任何T任何NM1（Duke D期）可行化療、放療為主的綜合治療放射治療原則術前放療： T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）建議行術

2、前同步放化療術后放療：適用于T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）或術后切緣有腫瘤殘留者根治性放療：Duke A、B、C期患者拒絕手術或因其他原因不能行手術者可行根治性放療；術后復發(fā)者，一般情況尚可，無遠處轉移亦可行根治性放療姑息性放療：適用于止痛、止血、減少分泌物、縮小和控制腫瘤,直腸癌手術簡介,經(jīng)肛手術,早期直腸癌(T1N0M0)如經(jīng)肛門切除必須滿足如下要求：侵犯腸周徑＜30％；腫瘤大?。?cm； 切緣

3、陰性（距離腫瘤＞3mm）； 活動，不固定；距肛緣8cm以內(nèi)；僅適用于T1腫瘤；內(nèi)鏡下切除的息肉，伴癌浸潤，或病理學不確定；無血管淋巴管浸潤（LVI）或神經(jīng)浸潤；高-中分化腺癌；治療前影像學檢查無淋巴結腫大的證據(jù)。,經(jīng)腹手術,Miles手術（經(jīng)腹、會陰聯(lián)合切除術）切除范圍,Dixon手術切除（保肛手術）范圍,全直腸系膜切除術,全直腸系膜切除術(Total mesorectal excision,TME)銳性分離盆腔臟層和壁

4、層之間的間隙。直達到提肛肌水平，將臟層筋膜與包繞的直腸周圍脂肪、血管和淋巴管即直腸系膜全部切除。目的：根治性切除肛提肌以上的腫瘤所在的淋巴引流區(qū)域.合理應用TME及術前同步放化療可將直腸癌局部復發(fā)率降至10%以下。,腹腔鏡手術,2015NCCN指南：腹腔鏡手術在臨床試驗中使用。,A Randomized Trial of Laparoscopic versus Open Surgery for Rectal Cancer. NEJM

5、. 2015 April.,2015年最新研究：對于未侵犯鄰近組織的直腸癌患者，腹腔鏡與開腹術相比，安全有效，且長期生存相似。,直腸癌放射治療,術前同步放療vs.術后同步放療,直腸癌術前同步放療優(yōu)點,提高肛門括約肌保留率縮小原發(fā)腫瘤和淋巴結，以便外科切除放療早晚期毒性比術后同步放化療低，沒有增加術后并發(fā)癥提高局部控制率與術后同步放化療相比，生存期相似,放射治療原則,放療靶區(qū)需包括腫瘤和瘤床，含2-5cm外擴范圍、骶前淋巴結和髂內(nèi)

6、淋巴結。如T4腫瘤包繞前方結構，則靶區(qū)還應包括髂外淋巴結。多野照射，采用體位及其它技術盡可能使小腸受量減少。接受經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術者，靶區(qū)需包括會陰。單一臨床單位或臨床試驗可采用IMRT技術，放療后復發(fā)者可采用IMRT。放療劑量盆腔預防量45-50.4Gy/25-28F可切除腫瘤，術前放療瘤床推量5.4Gy/3F，術后放療瘤床推量5.4-9.0Gy/3-5F小腸限制劑量為45Gy不可切除腫瘤，要求總劑量高于54Gy。同

7、時應用以5Fu為基礎的同期化療。對肝肺轉移灶有限數(shù)量者： ①可考慮放療，或進有關放療的臨床試驗。 ②轉移灶如果能手術切除，則不要應用放療。 ③放療采用高適形手段，如3D-CRT、IMRT或SBRT。放療副反應管理：女性考慮給予陰道擴張器，告知陰道狹窄；男女性均告知不育不孕風險，提供精子庫或卵細胞庫信息。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,加入奧沙利鉑是否能增加療效？,是否可以改變放療分割模式？,口服藥卡培他濱是否優(yōu)于5Fu？

8、,放療后休息多長時間手術？,加入靶向治療是否能增加療效？,3,1,5,4,2,術前同步放化療,短程放療vs.常規(guī)分割同步放化療,SCR: 25Gy/5F/1W, 早手術(放療后休息約1周)，瑞典、挪威及荷蘭采用。LCR: 50.4Gy/28F/5.5W, 放療后休息4-6周手術，美國及歐洲一些國家采用。短程放療或5×5 Gy放療會使肛門和括約肌功能障礙、小腸毒性反應伴梗阻和繼發(fā)性惡性腫瘤的風險升高。相對升高幅度為1.5到

9、2倍。NCCN指南沒有推薦術前短程放療。,同步放化療：5-Fu vs.卡培他濱,2012. Lancet Oncology. NCT01500993：卡培他濱可以替代5-Fu。術前同步放化療(卡培他濱)，術前同步放化療(5-Fu)術后同步放化療(卡培他濱)，術后同步放化療(5-Fu),指南推薦同步化療方案：5-Fu 225mg/m2 d1-5/W 或 5-Fu 225mg/m2 d1-7/W 均為24h持續(xù)給藥 5-Fu 40

10、0mg/m2 +LV20mg/m2 IV bolus d1-4 W1，5Capecitabine 825mg/m2 bid d1-5/W×5,注：IV bolus，靜脈團注，采用手推或壓力注射器，快速注入靜脈。,同步放化療：±oxaliplatin？,4個Ⅲ期臨床試驗未充分顯示術前同步放化療中應用OXA能使病人獲益。術前同步放化療應用OXA增加毒性。PETACC-6研究，結果還沒有發(fā)表。2015新版NCCN指

11、南沒有推薦同步化療方案中加入奧沙利鉑。舊版描述為：根據(jù)結腸癌數(shù)據(jù)外推±奧沙利鉑。,注：“—”表示兩組比較無差異，“↑”表示增加。,同步放化療：±靶向治療？,2個Ⅱ期臨床試驗初步顯示術前同步放化療中應用EGFR單抗治療能使病人獲益。多項放療同步加用BEV的Ⅱ期臨床試驗，其中有顯示提高pCR，但也有顯示毒性及手術并發(fā)癥增加。因無Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)支持，NCCN指南沒有推薦術前同步放化療中應用靶向治療。,注：Ceditan

12、ib在轉移性結直腸癌應用的Ⅲ期臨床試驗顯示其療效不佳，故此靶向藥沒有出現(xiàn)在NCCN指南中,術前同步放化療與手術間隔最佳時間,研究一：6-8周短期療效優(yōu)于2周(臨床或病理反應率)；研究二：6-8周長期療效與4-6周相似(OS,DFS)。放療與手術間隔時間越長，病理完全緩解率越高。放療后達病理完全緩解者，預后好。那么，通過延長間隔時間獲得的病理完全緩解，能轉化為生存獲益嗎？括約肌保留率沒有增加沒有降低切緣陽性率沒有減少術中出血

13、量沒有縮短手術時間沒有減少術后并發(fā)癥沒有縮短外科住院時間沒有降低死亡率(延長總生存)沒有降低復發(fā)率沒有延長無病生存(僅一項研究DFS延長,P=0.05)NCCN指南推薦間隔時間5-12周。,Francois Y, J Clin Oncol 1999.Moore HG, Dis Colon Rectum 2004.Tulchinsky H, Ann Surg Oncol 2008.Habr-Gama A, Int J

14、Radiat Oncol Biol Phys 2008.Sloothaak DA, Br J Surg 2013.,其它問題,術前同步放化療后達病理完全緩解的患者還需要輔助化療嗎？研究顯示ypN0者不能從輔助化療中獲益。研究顯示ypT0-2者能從輔助化療中獲益，ypT3-4則不能(EORTC22921)(與常規(guī)經(jīng)驗相反，晚期患者更應接受追加的輔助化療)。指南沒說病理完全緩解作為下一步治療決策的依據(jù)。術前同步放化療后常規(guī)影像學

15、評估還需要嗎？反對者的依據(jù)是：由于放化療的干預， CT、ERUS、MRI或PET-CT分期的準確性降低。支持者：有助于術前評估，為手術決策提供依據(jù)。臨床實際放療后d35復查。指南沒要求術前同步放化療后常規(guī)影像學評估。由此對問題3指南沒有探討。術前同步放化療后達臨床完全緩解者，是否可以wait-and-see？歷史數(shù)據(jù)少，謹慎對待。如果采取wait-and-see，則嚴密隨訪和跟蹤，及時行挽救手術切除。臨床實際操作，如果患者

16、決定不做手術，放療推量至66-72Gy。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,加入奧沙利鉑是否能增加療效？否,是否可以改變放療分割模式？常規(guī)分割,口服藥卡培他濱是否優(yōu)于5Fu？是,放療后休息多長時間手術？5-12周,加入靶向治療是否能增加療效？暫不推薦,3,1,5,4,2,術前同步放化療,直腸癌治療流程,cT1N0,經(jīng)肛切除,pT1N0M0,觀察,pT2N0M0,pT1N0M01.切緣陽性,2.淋巴管血管浸潤,3.分

17、化差,4.粘膜下浸潤深度>中下1/3.,經(jīng)腹切除,pⅠ期,pⅡ, pⅢ期,觀察,同步放化,cT1-2N0(cⅠ期),經(jīng)腹切除,p Ⅰ期,觀察,pⅡ, pⅢ期,同步放化,cⅡ,cⅢ期,同步放化,經(jīng)腹切除,術后化療,同步放化,經(jīng)腹切除,p Ⅰ期,pⅡ, pⅢ期,觀察,不需要術前同步放化療的，不能術前同步放化療的，直接手術；根據(jù)術后病理分期決策是否需輔助同步放化療。Ⅱ Ⅲ期行術前同步放化療，手術，輔助化療。,,,手術及輔助化療均應根

18、據(jù)初始的TN分期做決策,,,,,同步放化療如何執(zhí)行,,,,,,,,,,,,,,,,,S,,,,,,,,,S,術前同步放化療,術后同步放化療,,,放療 化療 手術,S,NCCN指南: 化療做夠6個月,?,輔助化療,三個Ⅲ期臨床試驗證實輔助化療加入奧沙利鉑可提高患者生存。輔助化療加入靶向藥貝伐單抗或西妥昔單抗各一項Ⅲ期臨床試驗未見提高無病生存。兩個Ⅲ期臨床試驗證實伊立替康在輔助

19、化療中有害無益。NCCN指南推薦氟尿嘧啶類±奧沙利鉑做為輔助化療方案。,FdUMP對TS的抑制程度，取決于FdUMP與dUMP庫存量的比值，也取決于CH2FH4的庫容，F(xiàn)dUMP的量大，則爭先與TS結合。正常生理情況下，由于還原型葉酸的供給不足，三聯(lián)復合物易于分離。外源給予醛氫葉酸(5-CHO-FH4)，在體內(nèi)轉變成CH2FH4，可增加不可分離的三聯(lián)復合物，增加對TS的抑制，從而增加5-Fu的療效。先用CF 100~300

20、mg靜滴2小時，繼用5-Fu 500mg/m2靜滴6－8小時，每日一次，連用5日21或28天重復。,（甲酰四氫葉酸鈣＝亞葉酸鈣＝Calcium Folinate=leucovorin）,CF增加5-Fu療效機理,腫瘤組織中的TP酶高于正常組織，因此卡培他濱在腫瘤部位選擇性激活使腫瘤組織內(nèi)5-FU濃度更高，避免了5-FU的全身暴露，在維持高效抗腫瘤活性同時提高了藥物耐受性。,,卡培他濱作用機理,Ⅳ直腸癌治療(轉移性直腸癌),Ⅳ期直腸癌的首

21、次治療及化療或手術后,根據(jù)腫瘤情況,同步放化療均可參與其中。,初始可切除,潛在可切除,不可切除疾病惡化伴有癥狀(梗阻、穿孔、出血),不可切除無癥狀,最大程度縮小腫瘤,治愈緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期,治愈,手術(同期切除、分期切除),治愈延長無進展生存期,患者,目標,方式,考慮因素,快速縮小腫瘤疾病控制,緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量,疾病控制低毒,疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量,治療強度

22、,三藥/雙藥+靶向,雙藥+靶向●持續(xù)治療 ●誘導+維持,低毒雙藥/單藥+靶向,0組,1組,2組,3組,2015ESMO指南及NCCN指南,轉移性直腸癌,原發(fā)腫瘤切除(PTR)可用于2組，解除癥狀(梗阻、穿孔和出血)。3組是否應用PTR？因為雖有10-25%的未處理原發(fā)灶進展而導致癥狀發(fā)生，PTR也存在不容忽視的并發(fā)癥發(fā)生率(4-30%)和死亡率(2-10%)。目前NCCN指南對3組推薦給予化療，而不是PTR。,Time Tr

23、end Analysis of PTR for Stage IV CRC—— Less Surgery, Improved Survival. JAMA. 2015,轉移性直腸癌,抗EGFR單抗只適用于ras基因野生型患者, Ceditanib Ⅲ期臨床未得陽性結果。,新發(fā)表化療靶向治療策略：Metastatic Colorectal Cancer: Current State and Future Directions. JCO. 2

24、015,轉移性直腸癌(尚未寫入指南新藥),Ramucirumab雷莫蘆單抗,,TAS-102含有三氟胸苷(trifluridine,FTD/TFT)和地匹福林鹽酸鹽(tipiracil hydrochloride,TPI)。其中，三氟胸苷是TAS-102的活性組成部分，能夠直接與DNA互相作用，使得DNA不能正常合成。但是三氟胸苷口服會被大量降解為非活性狀態(tài)，地匹福林鹽酸鹽則防止了它的降解。,Lancet Oncol. 2015 Ma

25、y;16(5):499-508 & N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19,直腸癌靶區(qū)勾畫,髂總淋巴結,髂外淋巴結,髂內(nèi)淋巴結,閉孔淋巴結,,閉孔上緣,骶前淋巴結,直腸系膜區(qū),直腸筋膜(臟層筋膜)包繞的直腸周圍脂肪即為直腸系膜(Mesorectum),盆腔淋巴結勾畫,CI,common iliac; PS,presacral; EI,external iliac; II,interna

26、l iliac; Ob,obturator; EIm,medial external iliac; EIa,anterior external iliac; EIl,lateral external iliac; Pm,parametrial.,盆腔淋巴結勾畫,CI,common iliac; PS,presacral; EI,external iliac; II,internal iliac; Ob,obturator; EIm,me

27、dial external iliac; EIa,anterior external iliac; EIl,lateral external iliac; Pm,parametrial.,,直腸癌局部浸潤特點沿腸管縱軸上下浸潤超過大體腫瘤邊界2.5cm<2.5%直腸癌淋巴引流特點上1/3：上行至直腸上和腸系膜下淋巴引流中1/3：向兩側經(jīng)側韌帶內(nèi)至髂內(nèi)淋巴引流下1/3：經(jīng)坐骨直腸窩向上至髂內(nèi)淋巴引流主要髂內(nèi)淋巴引流區(qū)回

28、流下段直腸癌則閉孔淋巴結轉移率升高至38.5%，髂外+髂總+降主動脈分叉淋巴結轉移合計占7.7%,盆腔復發(fā)區(qū)域,骶前區(qū)直腸系膜兩側，盆腔側壁直腸系膜前側器官結構坐骨直腸窩，會陰，肛門擴約肌及周圍,Roels, et al. IJROBP. 2006,盆腔淋巴結復發(fā)區(qū)域,Roels, et al. IJROBP. 2006,直腸癌靶區(qū)勾畫,坐骨直腸窩(Ischiorectal fossa, IF),直腸癌靶區(qū)勾畫,女,