重組人生長激素臨床應用進展

1、重組人生長激素臨床應用進展及安全性,,,,生長激素（GH）是由垂體前葉分泌的蛋白質激素。其蛋白質一級結構含有191個氨基酸殘基，分子量22kd，其二級結構中含有兩個二硫鍵。三級結構中有4個?-螺旋，正常的三維結構對GH的生理功能至關重要。僅水劑制劑存在天然結構生長激素。GH在成人中的主要生理功能：GH與胰島素共同調控物質和能量代謝；調節(jié)骨重塑，維持骨健康。,,生長激素（Growth Hormone, GH）,,生長激素（Grow

2、th Hormone, GH）生理,2011年《成人生長激素缺乏癥診斷與治療指南解讀》中對AGHD做出了如下定義：成人GHD是指成人時期表現的GHD相關臨床癥狀及相應生化特點。臨床表現主要有：身體成分的改變，包括瘦肉組織減少，脂肪組織增加，以腹型肥胖為主；皮膚薄而干燥，出汗少；骨量減少，骨密度降低；脂代謝異常、胰島素抵抗及心血管風險增加；工作和活動能力下降，情緒低落、孤獨感，生活質量下降等。,,4,,成人生長激素缺乏癥（AG

3、HD）,死亡風險男性死亡風險增加71%[1]；女性死亡風險增加153%[1]；腦血管疾病相關死亡風險增加239%[1];心血管疾病相關死亡風險增加75%[1];代謝綜合征代謝綜合征流行率增加67%[2-3];糖尿病流行率增加50%[4];,,5,心血管疾病風險凈纖溶能力降低67%[5]；大動脈血管彈性（FMD）降低40%[6]；伴動a脈粥樣硬化風險者流行率增加290%[7]；左心室質量指數降低18.7%； 射血分數降

4、低12.4%[8];骨質疏松&骨折骨密度降低-2~-1SDS[9];；所有類型骨折流行率增加166%[10].,Pappachan J M, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.Ervin R B. National Health Statistics Reports, 2009(13):1-7.

5、Attanasio A F, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010, 95(1):74-81.Abs R,et al.[J]. European Journal of Endocrinology, 2013, 168(3):297-305.Miljic D, et al.[J]. Growth Hormone & Igf Resear

6、ch, 2013, 23(6):243-8.Smith J C, et al [J]. Clinical Endocrinology, 2002, 56(4):493–501.S. Cannavòet al.[J]. Journal of Endocrinological Investigation, 2011, 34(1):32-37.Erdo?an D, et al.[J]. Annals of Noninvasiv

7、e Electrocardiology, 2004, 9(1):19-23.Colao A, et al.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, 84(6):1919-1924.Wüster C, et al. Journal of Bone & Mineral Research, 2001, 16(2):398–405.,,AG

8、HD的臨床影響,20世紀80年代第一支rhGH上市，作為治療生長激素缺乏的首選藥物，最早主要用于改善矮小癥患兒生長發(fā)育，隨后的三十多年間，rhGH的適應癥不斷地進行擴展。,兒童生長激素缺乏癥,1985年,1993年,慢性腎功不全、腎移植前,1996年,HIV相關并發(fā)癥,Turner綜合征,1997年,成人生長激素缺乏癥,2000年,2001年,2003年,2006年,Prader-Willi綜合征,小于胎齡兒（SGA）,特發(fā)性矮?。↖S

9、S）,短腸綜合征,SHOX基因缺陷單伴生長激素缺乏,,重組人生長激素（recombinant human growth hormone）,,,1958-1985,1985-2004,1987-至今,1993-至今,1999-至今,第一代,第二代,第四代,第三代,第五代,,生長激素50年發(fā)展歷程,,,1、我國生物制藥產業(yè)研發(fā)與生產技術現狀. 《中國醫(yī)藥報》，2006.12.,近年來，世界生物制藥產業(yè)的發(fā)展速度遠遠超過了傳統(tǒng)制藥業(yè)，我國

10、在基因治療、基因重組等部分技術領域與歐美國家的差距不斷縮小。在生長激素治療領域已邁入先進行列1。,,中國在GH治療領域已進入世界先進行列,9,,GH治療VS不治療對IGF-1的影響,GH長期治療對IGF-1的影響,AGHD患者不能分泌GH，為了維持GH/IGF-1激素軸的正常功能，需要補充基因重組的GH，重建GH/IGF-1-1軸功能。GH治療期間，通過監(jiān)測血清IGF-1水平，評估GH的給藥劑量是否合理。,Claessen K M, A

11、ppelman-Dijkstra N M, Adoptie D M, et al. Metabolic profile in growth hormone-deficient (GHD) adults after long-term recombinant human growth hormone (rhGH) therapy.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

12、, 2013, 98(1):352-61.,Morrhaye G, Kermani H, Legros J J, et al. Impact of growth hormone (GH) deficiency and GH replacement upon thymus function in adult patients.[J]. Plos One, 2009, 4(4):e5668-e5668.,,Gh替代治療的原理,對機體組分、肌

13、肉力量和生活質量的影響對代謝綜合征風險因素的影響：脂代謝、糖代謝對血管結構和功能的影響：動脈粥樣硬化風險、纖溶能量與血管內皮功能對左心室的結構和功能對骨密度和骨折風險的影響對患者存活的影響,,10,,Gh替代治療的療效,,11,加權回歸分析：治療組與安慰劑組之間瘦體重變化（14項研究）,加權回歸分析：治療組與安慰劑組之間肥體重變化（9項研究）,GH治療改善患者機體組分，增加瘦體重，減少肥體重，呈劑量依賴關系。該meta分

14、析共納入23項隨機-雙盲-安慰劑對照研究，合計樣本591例。,Newman C B, Carmichael J D, Kleinberg D L. Effects of low dose versus high dose human growth hormone on body composition and lipids in adults with GH deficiency: a meta-analysis of placebo-

15、controlled randomized trials.[J]. Pituitary, 2014, 18(3):1-9.,,Gh替代治療的療效,對GH治療的109例AGHD患者進行跟蹤10年，治療期間，GH恢復患者膝屈肌肌肉力量，不分男女。數據顯示為觀測值/正常預計值。（起始劑量平均18.5IU/周，逐漸調整到10IU/周）,Götherström G, et al. Journal of Clinical End

16、ocrinology & Metabolism, 2009, 94(3):809-16.,GH治療過程中等長60度膝屈肌力的變化,,12,,Gh替代治療使AGHD患者肌力恢復至正常水平,GH治療24個月，持續(xù)改善AGHD患者生活質量的總NHP評分、總PGWB評分與、總QoL-AGHDA評分，圖示總QoL-AGHDA評分,Mersebach et al. GHD in adults: 10 years of KIMS,,GH治療

17、過程中生活質量總QoL-AGHDA評分,,13,,Gh替代治療使AGHD患者生活質量得到改善,,14,使用GH治療AGHD15年中的代謝綜合征風險因素,該前瞻性研究納入156例AGHD患者（22-74歲，男性93例），使用GH治療15年，基線及每次隨訪時檢測患者的機體組分、血脂與血糖指標。*P＜0.05, **P＜0.01, ***P＜0.001 vs基線數據顯示：GH治療AGHD患者長期全面改善其CVD的機體組分、血脂和血糖風險因

18、素。,Elbornsson M, Götherström G, Bosæus I, et al. Fifteen years of Growth Hormone (GH) Replacement Improves Body Composition and Cardiovascular Risk Factors.[J]. European Journal of Endocrinology, 2013, 168

19、(5):745-753.,LST：全身瘦體組織重；ALST：四肢瘦體組織重；BF：全身脂肪重；TF軀干脂肪重,△TC%=-8.3%； △ LDL-C%=-17.5%；△HDL-c %=+13.9%,,,Gh替代治療使AGHD患者脂代謝得到改善,15,（左）小劑量GH治療（7IU/周）AGHD持續(xù)增加患者胰島素敏感性（應用正葡萄糖高胰島素鉗評價胰島素敏感性，M值為穩(wěn)定狀態(tài)下每千克體重的葡萄糖糖灌注率。）（右）一項長達15年的研究顯示，G

20、H治療輕微增加患者空腹血糖，但糖化血紅蛋白逐年降低，持續(xù)至第15年。（GH起始劑量約1.5IU/天，逐漸調整至約1.2IU/天）,Arafat A M, Möhlig M, Weickert M O, et al. Improved insulin sensitivity, preserved beta cell function and improved whole-body glucose metabolism after

21、 low-dose growth hormone replacement therapy in adults with severe growth hormone deficiency: a pilot study[J]. Diabetologia, 2010, 53(7):1304-13.,△胰島素敏感性（M值）%=+46%；△糖化血紅蛋白百分比%=-8%,,Gh替代治療使AGHD患者糖代謝得到改善,,16,（左）為了研究GH治療AG

22、HD對動脈粥樣硬化的影響，34例患者隨機分為（A）組：GH治療6個月后停用，繼續(xù)觀察至12個月；（B）組前6個月不給予GH治療，后6個月給予GH治療。發(fā)現GH治療減少IMT厚度，然后停用后出現反彈，提示GH對GHD患者維持動脈健康是必須的。（右）GH治療5年持續(xù)改善AGHD患者動脈粥樣硬化（IMT持續(xù)減小）,Colao A, Di S C, Rota F, et al.[J]. Journal of Clinical Endocri

23、nology & Metabolism, 2005, 90(4):2056-62.,Colao A.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008, 93(9):3416-24.,△頸動脈內膜中層厚度%=-11%（-0.09mm）,,Gh替代治療改善動脈粥樣硬化,,17,病例對照研究：納入21例AGHD與14例性別-年齡相匹配的健康者為對照。結果：在靜

24、脈閉鎖激發(fā)情況下，AGHD患者溶血功能受損，GH治療3個月后AGHD患者的溶血功能逐漸恢復。,Miljic D, Miljic P, Doknic M, et al. Growth hormone replacement normalizes impaired fibrinolysis: New insights into endothelial dysfunction in patients with hypopituitarism

25、and growth hormone deficiency.[J]. Growth Hormone & Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society & the International Igf Research Society, 2013, 23(6):243-8.,△纖溶能力%=+170%,,Gh替代治療改善溶血功能,,18

26、,Barake M, Klibanski A, Tritos N A. Effects of recombinant human growth hormone therapy on bone mineral density in adults with growth hormone deficiency: a meta-analysis.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metab

27、olism, 2014, 99(3):852-60.,,Meta-分析,△腰椎BMD%=+1~7%；△股骨頸BMD%=+0.6~4%,對隨機-安慰劑對照研究的數據進行meta分析，顯示GH治療超過12個月增加全身骨密度和腰椎骨密度，＜12個月療效不顯著,,Gh替代治療12月增加骨密度,,19,△ SMR%=-50.2%（男性）；-48.4% (女性),Pappachan J M, Raskauskiene D, Raman K V, e

28、t al. Excess mortality associated with hypopituitarism in adults: a meta-analysis of observational studies.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.,GH治療VS不治療對SMR影響的Meta-分析,SMR（未使用GH治

29、療）,SMR（使用GH治療）,,,,Gh替代治療減少AGHD患者死亡風險,20,HypoCCS數據庫中各個國家GH治療的AGHD患者中侵襲性癌癥標準發(fā)生率,臨床上一直認為GH治療增加癌癥風險，但大樣本的臨床觀察得出相反的結果，GH治療降低侵襲性癌癥的發(fā)生率（-0,12）,Child C J, Zimmermann A G, Woodmansee W W, et al. Assessment of primary cancers in

30、GH-treated adult hypopituitary patients: an analysis from the Hypopituitary Control and Complications Study.[J]. European Journal of Endocrinology, 2011, 165(2):217-23.,,Gh替代治療降低侵襲性癌癥發(fā)病率,,21,傳統(tǒng)的觀點認為GH治療增加乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的風險，

31、但覆蓋全美的該項前瞻性研究并沒有發(fā)現GH治療增加癌癥風險，總的來說，癌癥風險甚至略有降低，包括皮膚癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌,Hartman M L, Xu R, Crowe B J, et al. Prospective safety surveillance of GH-deficient adults: comparison of GH-treated vs untreated patients.[J]. Journal of

32、Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(3):980-988.,GH治療與未治療的AGHD的癌癥發(fā)生率（美國）,,Gh替代治療未增加（新發(fā)或復發(fā)）癌癥風險,,22,無功能腺瘤術后無腫瘤進展存活曲線GH治療vs不治療,顱咽管瘤術后積累腫瘤復發(fā)曲線GH治療,（左）無功能垂體腺瘤術后使用GH治療，無腫瘤進展存活率存在增加趨勢，但無統(tǒng)計學差異，P＜0.05；（右）顱咽管瘤術后使用

33、GH治療，不同年齡組積累腫瘤復發(fā)率，與未進行GH治療沒有顯著差異。,Smith T R, Cote D J, Jr J J, et al.[J]. Journal of Neurosurgery Pediatrics, 2016:1-5.,Olsson D S, et al.[J]. European Journal of Endocrinology, 2009, 161(5):663-9.,,鞍區(qū)腫瘤術后GH治療的長期研究,AACE2

34、009指南認為：未有證據表明GH治療導致或增加垂體腫瘤復發(fā)風險；對于腫瘤攜帶者，無論GH治療與否，都應密切監(jiān)視；惡性腫瘤和腫瘤活動期是GH治療的禁忌癥。TES2011指南認為：盡管GH誘癌和導致腫瘤復發(fā)的風險廣受關注，普遍認為GH治療非常安全；流行病學調查發(fā)現高IGF-1與癌癥風險相關，但沒有任何證據表明GH治療增加顱內或顱外腫瘤復發(fā)盡管沒有證據表明GH增加腫瘤及其死亡率風險，仍然推薦處于活動期的惡性腫瘤是GH治療禁忌癥。

35、,Cook D M, et al. Endocrine Practice, 2009, 15 Suppl 2(6):580-586.,,23,,Gh治療與腫瘤風險,AACE2009指南認為：無論對于AGHD，還是非AGHD，肥胖與高齡都增加糖尿病風險，現有的證據不能證明GH治療本身增加糖尿病風險；對糖尿病高風險的AGHD患者，應該采用低劑量（2.1-4.2IU/周）起始，溫和的遞增方案，不應強調增加IGF-1到正常年齡&性別

36、特異性參考值的中位數水平，該方案能改善胰島素敏感性；診斷為糖尿病的患者可用低劑量繼續(xù)治療，但應調整降糖藥物的使用，或暫停GH治療,Cook D M, et al. Endocrine Practice, 2009, 15 Suppl 2(6):580-586.,,24,,Gh治療與糖尿病風險,,25,,Mersebach，et al. GHD in adults: 10 years of KIMS,Moller J, Jorgense

37、n J O, Frandsen E, et al. Body fluids, circadian blood pressure and plasma renin during growth hormone administration: a placebo-controlled study with two growth hormone doses in healthy adults.[J]. Scandinavian Journal

38、of Clinical & Laboratory Investigation, 1995, 55(8):663-9.,起始GH治療之后，患者體液量迅速增加，增加的體液主要為細胞外液，可能引起關節(jié)腫痛,Helen S, Richard S, Peter S, et al. Growth hormone replacement therapy for adults: into the new millennium.[J]. Grow

39、th Hormone & Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society & the International Igf Research Society, 2002, 12(1):1-33.,,Gh治療短期不良反應：與細胞外液增加相關,減小到之前沒有出現不良反應的GH劑量或者減小到當前劑量的50%或者停藥，不良反應消失后，再從