生產工藝再驗證分析

1、如何進行再驗證,,再驗證的概念,· 再驗證，系指一項生產工藝，一個系統或設備或者一種原材料經過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其‘驗證狀態(tài)’沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。根據再驗證的原因，可以將驗證分為下述三種類型：藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證。發(fā)生變更時的‘改變’性再驗證。每隔一段時間進行的‘定期’再驗證。,強制性再驗證,無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（WHO GMP指南的要求） 計量器具的強制檢定（列入國家強制檢定目錄

2、的工作計量器具） 壓力容器 如：鍋爐滅火器材此外，一年一次的高效過濾器檢漏也正在成為驗證的必要項目,改變性再驗證,藥品生產過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對設備系統，材料及管理或操作規(guī)程做某種變更。有些情況下，變更會對產品質量造成主要的影響，因此需要進行再驗證，這類驗證稱為改變性再驗證，如有驗證常設機構，可由該機構來判斷發(fā)生變更時是否要再驗證以及再驗證的范圍，變更時的再驗證，應和最初驗證一樣，以可能受影響的工序和設備作

3、為驗證對象。,原料的改變 密度、粘性、粒度、含量等物理性質的變更有可能影響物質的機械性質，其結果會對產品有不好的影響。包裝材料質量標準的改變或產品包裝形式的改變 。Δ西林瓶質量標準Δ鋁箔改為瓶裝 Δ應確認是否對藥品的有效期產生影響,,,,工藝的變更 混合時間，灌裝時間，干燥時間，冷藏時間等變更，是否會對后道工序及產品質量產生影響。 儀器的變更 包括檢測儀器在內的各種設備、儀表或儀器的變更都有可能影響工藝和藥品質量

4、。甚至象儀器部件的更換這樣較大的維修保養(yǎng)，也可能影響工藝。處方改變 標準轉正后，處方的改變應確認是否對產品質量有影響。,批量改變 在規(guī)定的灌裝時間里是否能完成、如不能完成應確認是否能影響產品質量。 設備或設施的改變—更換或大修SOP改變。清洗的時間、順序，清洗使用的工具等崗位SOP改變時，應進行清洗的重新再驗證。,常規(guī)試驗數據顯示有改變的跡象。如：塵埃粒子監(jiān)測數據突然增高，尤其是對無菌制劑廠房，有必要對生產環(huán)境是否適合產

5、品質量要求進行再驗證。意料之外的改變，這種變更多發(fā)生在自檢自查或對工藝數據進行定期解析的時候，因此也應進行再驗證。,定期再驗證,由于有些關鍵設備和關鍵工藝對產品的質量和安全性起著決定性的作用，如：無菌藥品生產過程中使用的滅菌設備，關鍵潔凈區(qū)的空調凈化系統等，因此，即使是在設備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。,再驗證的意義,降低成本Δ 不合格品減少（減少返工成本）Δ 延長設備壽命（在規(guī)定范圍內操作）Δ減少過程中的檢驗。

6、Δ 減少成品檢驗。法規(guī)方面的成功文件化的證明工藝一致性的高度保證減少或杜絕質量索賠。,避免部門之間、管理層和工人之間的摩擦。給企業(yè)帶來豐厚的回報。,如何進行再驗證,再驗證原則性問題Δ必須制定再驗證總計劃和驗證計劃，并按計劃實施驗證。（WHO GMP和合資、獨資企業(yè)做的好）Δ有完整的驗證文件并經過批準。Δ必須根據有關法規(guī)及用戶的要求建立驗證合格的標準，標準應當量化，應當以量化的標準來評估驗證的結果。Δ再驗證方案應包括驗證

7、目的、方法、合格標準和安裝確認方案,（IQ）、運行確認方案（OQ）和性能確認方案（PQ）（周期性再驗證無安裝確認方案（IQ））。 Δ產品驗證的批號不得少于3個批次，所生產產品必須符合驗證方案中規(guī)定的合格標準。此外，產品驗證所用的系統、設備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均必須是經過驗證的。Δ定期進行預防性維修及校正/校驗并有相應記錄是進行再驗證的重要條件。廠房、設施及各種系統的竣工圖應當準確并及時更新。,Δ儀器、儀表、計量器具的校

8、驗是再驗證的前提條件，防止驗證數據發(fā)生漂移時無法追蹤。Δ設備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均須按批準的操作規(guī)程操作。Δ原輔包裝材料、半成品及成品的定量試驗方法必須經過驗證。Δ再驗證的相關數據應與前驗證數據對比，并寫出兩次驗證的結論性材料，如發(fā)生數據漂移，應做合理分析。Δ再驗證前的培訓也很重要。,再驗證工作程序,各部門應在每年年初提出項目再驗證工作計劃，提交企業(yè)驗證主管部門，待匯總后，由驗證主管部門提交驗證委員會批準。驗證計

9、劃批準后，由驗證主管部門根據驗證計劃制定驗證總計劃并成立驗證小組。驗證小組應在驗證工作開始前一個月，將全套有關驗證資料、文件等交驗證主管部門。驗證主管部門負責人批準后，交驗證小組。,驗證主管部門復核認為基本具備再驗證要求后，組織有關部門編寫再驗證方案。如遇有資料不完備時，驗證主管部門應向該研發(fā)部門催要資料直至完備。驗證主管部門組織編寫再驗證方案，交驗證委員會，經驗證委員會討論批準后的驗證方案，由驗證主管部門組織實施。驗證主管部門

10、按照項目不同組織不同的驗證小組。,Δ產品、工藝再驗證參加人員Δ 設備再驗證參加人員Δ 潔凈廠房再驗證參加人員Δ 水系統再驗證參加人員Δ 包裝材料再驗證參加人員驗證主管部門按照批準的驗證方 案組織驗證小組進行驗證工作Δ 組織有關部門對驗證小組人員進 行培訓Δ 組織協調驗證小組開展驗證工作,Δ收集驗證數據、資料、信息、記 錄等Δ 組織編寫驗證報告驗證主管部門將驗證報告交驗證委員會批準驗證主管部門將再驗證的

11、所有文件、記錄、資料、圖片等整理后存檔,再驗證的管理,所有再驗證工作應按批準的工作程序進行一份完整的再驗證資料應包括如下文件 Δ 驗證計劃 Δ 驗證總計劃 Δ 驗證方案 Δ 驗證報告 Δ驗證記錄 Δ驗證批準文件（計劃、方案、報告）,Δ 驗證小組成員名單Δ驗證結論再驗證文件須指定專人整理歸檔,例1：輸液系統驗證總計劃1.引言2.大輸液生產系統概述2.1 公用系統說明2.1.1 空調系統2.1.2 水系統2.1

12、.3 空氣壓縮系統2.2 大輸液所使用的設備和需驗證的 方式2.2.1 KJCS-2A型超聲波洗塞機驗證方式為再驗證,2.2.2 XCQ-IV型超聲波洗瓶機驗證方式為再驗證2.2.3 XGI.DME-0.6型機動門滅菌柜驗證方式為再驗證2.2.4 PSM2000水浴滅菌柜驗證方式為再驗證2.2.5 HGS灌裝機驗證方式為前驗證2.2.6 氮氣系統為前驗證。2.3 輸液生產線認證品種復方甘草酸 單銨注射液工藝說明。2.3.

13、1 工藝2.3.2 工藝流程見工藝驗證方案,3.驗證職責3.1驗證委員會職責3.2驗證小組職責4.驗證所采用的文件及可接受的標準4.1空氣凈化系統4.2水系統4.3壓縮空氣系統4.4大輸液生產設備 5.驗證原則要求5.1再驗證可以參照前驗證的數據5.2驗證時間按驗證進度計劃表規(guī)定的執(zhí)行,6.附錄6.1 附錄（一）《復方甘草酸單銨注射液工藝流程圖》6.2 附錄（二）驗證時間進度計6.3 附錄（三）大輸液生產車間

14、平 面圖6.4 附錄（四）空調系統圖6.5 附錄（五）水系統工藝流程圖6.6 附錄（六）壓縮空氣系統圖,例2：PSM2000水浴滅菌器再驗證方案 概述驗證目的驗證職責1..驗證小組組長職責2.驗證小組成員及其職責2.1 驗證小組成員姓名和所在部門2.2 驗證小組成員職責滅菌操作基本步驟驗證依據標準及采用的文件培訓,驗證內容1.設備運行確認 2.設備性能確認2.1 空載熱分布試驗2.1.1 儀表校正

15、2.1.2 測試過程2.1.2.1 探頭擺放方式和位置圖2.1.2.2 水浴滅菌器連續(xù)運行三次2.1.2.3 合格標準：確定出腔室內可能存在的冷點。2.1.3 結果分析及評價,2.2 滿載熱分布、熱穿透、生物指示劑試驗2.2.1 儀表校正 2.2.2 滅菌器內裝載的物品類型：100ml瓶裝復方甘草酸單銨注射液滿載和五支生物指示劑。 2.2.3 滿載熱分布、熱穿透、生物指示劑試驗程序2.2.3.1 探頭擺放方式和位置2

16、.2.3.2 生物指示劑放置位置2.2.3.3 開啟滅菌器，連續(xù)運行三次，以檢查其重現性。,2.2.3.4 運行結果2.2.3.5 合格標準：a.最高溫差和最低溫差均不大于2.5℃b.所有點F0值均應大于8c.所有生物指示劑均應滅死2.2.4 結果分析及評價2.3 驗證結果及評價3.確定再驗證周期,例3： 工藝用水系統再驗證方案,概述再驗證目的再驗證范圍 再驗證職責1 再驗證小組組長職責2 再驗證小組成員及其

17、職責3 培訓驗證內容1.儀器儀表校驗2.制水崗位操作基本步驟,3.水系統運行確認3.1 水系統運行確認所需文件資料3.2水系統運行操作參數的確認3.3工藝用水水質的預先檢測分析3.4水系統運行結果確認4.水系統性能確認4.1水系統性能確認所需文件資料4.2純化水和注射用水合格標準4.3性能確認監(jiān)控周期4.4取樣點和取樣頻率4.5檢測方法,4.6異常情況處理4.7日常監(jiān)測4.7.1取樣頻率4.7.2 測試