食管鱗癌的治療

1、食管鱗癌的綜合治療進展與探索,中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 放療科 惠周光,,中國中國惡性腫瘤發(fā)病率 (信息來源：中國2009年腫瘤登記年報),中國惡性腫瘤死亡率 (信息來源：中國2009年腫瘤登記年報),3,中國食管癌高發(fā)區(qū)域地理分布,(信息來源：Hu SP. Chin Oncol,11(2):171~174,2001 ),南部沿海潮汕地區(qū)和內陸太行山區(qū)是兩大食管癌高發(fā)區(qū) (信息來源：中國2009年腫瘤

2、登記年報 1973-1975),發(fā)病前10位惡性腫瘤的構成 (中國2008年腫瘤登記年報),男性,女性,,,死亡前10位惡性腫瘤的構成 (中國2008年腫瘤登記年報),男性,女性,,,,,中國食管癌年死亡21萬 食管癌年發(fā)病26萬食管癌5年生存率 所有患者5-7% 手術患者25-30%,美國 每年新發(fā)病例16，640例 死亡14，500例 所有食管癌5年生存率 1975-1977：5%

3、 1996-2004：17%,2010年中國腫瘤登記年報,世界范圍內發(fā)病率明顯上升（腺癌）致病因素變化→病理類型變化鱗癌與腺癌生存相似，但生物學行為完全不同男性患者發(fā)病明顯高于女性,中國食管鱗癌（ESCC)診治現狀,治療難—三大治療遇瓶頸 手術：改變方式，減少并發(fā)癥√，延長生存有限 化療：聯合化療，近期療效提高√ ，生存延長×

4、 放療：減少損傷，局部控制提高√ ，生存延長×,早診難—“強制”胃鏡篩查× 早期食管癌—1-5萬 —治愈 局部進展期—10-20萬 —5年生存15-30% 晚期食管癌—20萬… —5年生存0%

5、 篩查方法 分子標志物篩查×,醫(yī)療體制與政策,綜合治療：最佳選擇,原因：@僅20-30%可手術，單一手術5年生存15- 30%@單一放療局控好，生活質量提高，生存未延長@單一化療，僅40-50%全身轉移控制提高，生存 未突破12m,目的：1.提高R0切除率2.改善生活質量 3.盡可能延長生存,食管癌藥物治療現狀,無關于晚期ESCC化療大樣本

6、量的Ⅲ期臨床研究無標準治療方案近期療效有提高，但OS延長不明顯國外研究未區(qū)分腺、鱗癌細胞毒藥物化療無進展靶向藥治療研究中,化療在ESCC的研究,一線治療 化療藥： DDP、紫杉醇、5FU類、 CPT-11 靶向藥：EGFR受體拮抗劑近期療效：30-45%中位生存：10m±,食管鱗癌一線化療研究,紫杉醇聯合DDP一線治療ESCC,現狀 研究均為Ⅱ期臨床

7、 樣本量小 重復性好 起效快 近期療效35-50% OS延長報告少,CPT-11聯合DDP一線治療ESCC,現狀 研究均為Ⅱ期臨床 樣本量更小 近期療效40-45% OS延長=DDP/5FU,限制CPT-11+DDP方案臨床應用的因素 AE發(fā)生率高： 血液毒性為限制性毒性 腹瀉一旦出現較重，應立即處理和密切關注,建議測UGT1A1，7/7型減量應

8、用 適用于體質好、紫杉類過敏者 有經驗的醫(yī)師應用,CPT-11聯合DDP一線治療ESCC,靶向藥物在ESCC的研究,EGFR,EGFR在食管鱗癌組織中的表達較腺癌高（30-90%）國內鱗癌報68.2% EGFR過表達預后差，高復發(fā)率、生存短 食管癌EGFR突變率很低，國內報告EGFR突變率14%，比以往報的高。K-ras突變仍然很低（<2%）EGFR免疫組化過表達或突變是否與化療和靶向治療相關，目前無結論,抗

9、EGFR治療,1.單克隆抗體—西妥昔單抗、尼妥珠單抗 (泰欣生®) 2.小分子酪氨酸激酶抑制劑-吉非替尼和埃羅替尼,食管癌的靶向研究,食管癌的靶向研究,食管癌的靶向研究,西妥昔單抗,研究未區(qū)分病理類型和部位研究病例以腺癌為主化療方案不統一，FOLFIRI 、FOLFOX 、5-FU/L/DDP （無TP方案）一線治療：RR40–69% ，中位生存9.5–17m二線治療：五項研究均沒有得出可以延長生存

10、 和提高近期療效的結論 K-RAS突變無治療指導意義,C225晚期食管癌的II臨床試驗（除注明外，均為一線）,,,,以上研究都沒有要求EGFR表達狀態(tài)在一胃癌研究中，EGFR強弱與C225治療的預后無關,,分層因素：ECOG0-1腺癌VS鱗癌,Peter C Enzinger et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts  4006,對于Ⅲ期患者最好的治療方案 (

11、本試驗研究目的)VS 目前標準的治療方案,Sep 2006 ~ May 2009,R,首要研究終點：ORR,選取合適方案,III期研究,,,Peter C Enzinger et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts  4006,Peter C Enzinger et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts  400

12、6,Peter C Enzinger et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts  4006,P=NS無5度血液學毒性,Peter C Enzinger et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts  4006,,,,,-10%,-2m,,5-FU/DDP為基礎的方案更適合聯合C-225,C225+CRT治療食管癌

13、,Ruhstaller T, et al. J Clin Oncol 2011, 29: 626,AC15 SCC13,CR: 68%(19/25),泰欣生®聯合放化療治療不可切除食管癌 II期臨床試驗—中期分析 IIC RD-EC 75,不能切除的近端及中段食管癌患者n=68,主要終點：ORR次要終點：生存期、安全性、QoL、免疫原性,,,泰欣生®聯合放化療治療不可切除食管癌： II期臨床試驗—中期分析

14、IIC RD-EC 75,,大于18歲；病理學確認為鱗癌 ；未接受過抗癌治療；ECOG0-2；可測量病灶（CT、回聲、X線）,Cancer Biology & Therapy 13:8, 1-6; June 2012,入選標準,男性和女性，年齡≥18 歲 患有局部晚期III 或者IV 期食管癌，并且組織學證實鱗癌或腺癌，不能切除和/或不可手術的患者之間未有進行過抗腫瘤治療ECOG評分0-2有可測量病灶（CT，超

15、聲或者X光檢查）,Cancer Biology & Therapy 13:8, 1-6; June 2012,* June 30th/2009,入組人數,Cancer Biology & Therapy 13:8, 1-6; June 2012,基線特征 (n=63),Cancer Biology & Therapy 13:8, 1-6; June 2012,不良事件,療效分析,OS分析,結論,泰欣生聯合放化療治

16、療晚期食管癌是安全的盡管聯合放化療，沒有發(fā)現皮疹和皮膚紊亂泰欣生組相比對照組有好的應答率接下來的試驗將設計維持階段，200mg每14天用1次，直到身體狀況惡化， PS > 3,,XVI Forum de Ciencia y Técnica.,全球唯一上市食管癌分子靶向治療藥物,尼妥珠治療食管癌寫入古巴尼妥珠說明書,尼妥珠單抗在中國同步放化療治療食管癌的研究,泰欣生聯合放化療治療食管癌 的遞增劑量試驗

17、(I期) (09.7-10.6),Zhao KL (Jiang GL), et al. Invest new drugs, 2011,放療：1.8Gy/FX, 61.2Gy/34FX（適形技術）泰欣生：100/200/400mg, qw，6周化療：DDP25mg/m2*3, 5FU600mg/m2*3，CIV；q4w，4療程,,,,,,泰欣生相關毒性,,,CR2/9(22%)，PR5/9（56%）

18、，SD2/2(22%)1年生存率67%，1年局部控制率100%。,,,泰欣生治療食管癌研究 納入國家十二五重大課題,,,,,安慰劑＋CT(PF)＋RT （n=72）,,,1:1隨機,,局部晚期初治食管鱗癌（n=144）,,Nimo ＋CT(PF)＋RT （n=72）,泰欣生聯合放化療治療食管鱗癌前瞻、隨機、雙盲、對照、全國多中心PI: 蔣國梁,,入組情況（10.8-11.1

19、2）,,,,,,,北京大學腫瘤醫(yī)院 消化內科病例數：15例性別：男 13 例，女 2 例中位年齡：59歲化療方案： N 200mg qw PTX 175mg/m2 d1 CDDP 70mg/m2 分d1,2 (7例患者) 60mg/m2 分d1,2 (8例患者）,TP聯合泰欣生一線治療（注冊研究代碼：N+TP-EC3

20、）,化療周期：中位4（1-5）周期 客觀療效：PR 13例（13/15） SD 1例（縮?。?NE 1例（目前剛完成1周期） 隨訪截至目前無進展患者（1—7.1個月）后續(xù)治療：放療4例 手術1例，待手術1例 因經濟原因放棄治療2例 繼續(xù)治療中7例,治療結果,不良反應,注：14例可評價不良反應，出現在3周期以

21、后者10例5例粒細胞減少患者發(fā)生于70mg 順鉑患者，,,應用于一線TP治療失敗者 主要終點：OS 次要終點：AE背景： 一線均應用過DDP和紫杉醇 CPT-11和5FU均為食管鱗癌有效藥物 FOLFIRI方案在CRC安全有效,未來要開展的泰欣生二線治療食管鱗癌研究,鑒于泰欣生在一線聯合TP治療的優(yōu)秀表現，目前FOLFIRI+N的研究已經啟動,臨床個體化治療考慮的因素 分期、病理、部位、身體狀

22、況、經濟分子水平個體化治療考慮的因素—生物學行為 基因表達的差異指導藥物的選擇 不同靶點的治療藥物針對不同的人群 發(fā)病早期的腫瘤生物學行為與晚期不同 同一個體在疾病的不同時期基因表達不同 每種靶點的藥物只針對一部分人群（20%±） ……,靶向治療帶來的啟示,—真正意義的腫瘤個體化治療,未來食管癌治療中關注的問題,綜合考慮多重因素合理安排治療 充分考慮生活質量的維持