腫瘤化療不良反應

1、腫瘤化療不良反應的處理,黃學武廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院二腫瘤科,內容,1.腫瘤化療的適應證及其注意事項。2.化學治療常見的不良反應。3.常見不良反應的處理方法。,化療適應證,1．以化療為主，療效較好，有的可達根治的腫瘤：滋養(yǎng)葉細胞腫瘤、睪丸腫瘤、淋巴瘤、急性和慢性白血病、小細胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤。 2．已有播散多發(fā)轉移的實體瘤：乳腺癌、大腸癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤。 3．癌性胸腹和心包積液。,,4．某些癌

2、癥所致的上腔靜脈壓迫征、呼吸道梗阻、顱內壓增高等?？上然熅徑獍Y狀，以后再作放射治療。 5．先期化療以后可手術的腫瘤：卵巢癌、骨及軟組織肉瘤、小細胞肺癌、腸癌、膀胱癌、睪丸腫瘤、III期乳腺癌和IIIB期肺癌。,,6．根治術后輔助化療：乳腺癌、大腸癌、胃癌、肺癌、軟組織肉瘤、腎母細胞瘤。 7．動脈內（介入）化療可提高療效的：肝癌、肝轉移癌、腎癌。,化療注意事項,1．診斷必須明確：化療藥物不能用于診斷性治療，不

3、作為安慰劑來使用。 2．患者一般狀況較好，血象與肝、腎功能、EKG正常，才能耐受化療。化療過程中應按期檢查血象、肝、腎功能變化。,,慎用或不用化療：①年老體衰或惡病質者；②以往多程放療或化療而血象長期很低或有出血傾向者；③有肝功能障礙及心血管功能疾病者；④貧血、營養(yǎng)障礙及血漿蛋白低下者；⑤有骨髓轉移的病人；⑥腎上腺皮質功能不全者；⑦有感染、發(fā)熱及其他并發(fā)癥的病人；⑧有心肌病變的病人；⑨患老年性慢性支氣管炎

4、的病人應禁止使用爭光霉素。,,3．制訂治療計劃：選擇適合的藥物、配伍、劑量、途徑、方法與療程。密切觀察藥物的效果與毒性，給予相應的處理。 4．療程結束后進行長期隨訪，以觀察緩解期的長短與遠期毒性。,,5．停藥指標： ①用藥時間超過一般顯效時間，或積累劑量超過可能顯效的劑量，繼續(xù)用藥有效的機會不大者； ②嘔吐頻繁影響病人進食或電解質不平衡時； ③腹瀉超過每日5次，或有血性腹瀉時；

5、 ④血象下降（如白細胞低于2000～3000/mm3，血小板低于5×104～8×104/ mm3）；有時發(fā)現(xiàn)血象銳降，雖未以上水平但患者一般情況差也應及時停藥觀察，以免發(fā)生嚴重骨髓抑制；,,⑤病人感染發(fā)熱，體溫超過38℃以上（由腫瘤引起的發(fā)熱不在此例）者； ⑥出現(xiàn)并發(fā)癥； ⑦出現(xiàn)重要臟器的毒性如心肌損害、中毒性肝炎、中毒性腎炎或膀胱炎、化學性肺炎或纖維變等。,常用化療藥物的毒性

6、,,常用抗癌藥的近期毒性 立即毒性 近期毒性 藥物 惡心 嘔吐 其他 骨髓抑制 其他 阿霉素 ＋ ＋ 局部刺激 +++ 脫發(fā)，粘 膜炎，口 炎，心臟

7、 毒性 更生霉素 ＋ ＋ 皮膚紅斑 ++ 粘膜炎， 口炎,,,,,,常用抗癌藥的近期毒性 立即毒性 近期毒性 藥物 惡心 嘔吐 其他 骨髓抑制 其他環(huán)磷酰胺＋＋ ＋

8、 ＋＋ 藥物性膀胱 炎，脫發(fā) 氮烯咪胺 ＋ ＋ ＋＋ 柔紅霉素 ＋ ＋ 局部刺激 ＋＋＋ 脫發(fā)，粘膜 炎，口炎,

9、 心臟毒性,,,,,,常用抗癌藥的近期毒性 立即毒性 近期毒性 藥物 惡心 嘔吐 其他 骨髓抑制 其他鬼臼乙叉甙 ＋ ＋ 體位性低 ＋＋ 脫發(fā) 血壓，局 部刺激六甲嘧胺 ＋ ＋ 腹痛，腹 ＋

10、中樞及周 泄 圍神經毒 性,,,,,,常用抗癌藥的近期毒性 立即毒性 近期毒性 藥物 惡心 嘔吐 其他 骨髓抑制 其他博來霉素 ＋ － 發(fā)熱，過 _ 皮膚色素 敏反應

11、 沉著，皮 硬，脫發(fā) 肺纖維化卡氮芥 ＋＋ ＋ ＋＋＋ 肝損傷， 肺纖維化,,,,,,常用抗癌藥的近期毒性 立即毒性 近期毒性 藥物

12、 惡心 嘔吐 其他 骨髓抑制 其他氟脲嘧啶 ＋ － 腹瀉 ＋ 咽炎環(huán)己亞硝脲＋ ＋ ＋＋＋ 肝損傷， 肺纖維 化,,,,,,常用抗癌藥的近期毒性 立即毒性 近期毒性 藥

13、物 惡心 嘔吐 其他 骨髓抑制 其他米爾法蘭 ＋ － ＋＋＋6－巰基嘌呤＋ ＋ ＋＋＋ 肝損傷氨甲喋呤 ＋ － ＋＋ 粘膜炎絲裂霉素 ＋＋ ＋ 局部刺激 ＋＋＋ 順鉑 ＋＋ ＋＋ ＋＋ 腎損傷 耳

14、及周 圍神經 毒性,,,,,,常用抗癌藥的近期毒性 立即毒性 近期毒性 藥物 惡心 嘔吐 其他 骨髓抑制 其他甲基芐肼 ＋ ＋ 皮疹 ＋＋ 甲基環(huán)己 ＋ ＋ ＋＋

15、＋ 肝損傷亞硝脲喃呋啶 ＋ － 腹瀉 ＋＋ 神經毒性 （靜脈注 射）,,,,,,常用抗癌藥的近期毒性 立即毒性 近期毒性 藥物 惡心 嘔吐 其他 骨髓抑制 其他表鬼臼毒 ＋ ＋ 局部刺激

16、 ＋＋ 脫發(fā)噻替派 ＋ － ＋＋長春花堿 ＋ ＋ 局部刺激 ＋＋ 周圍神 經毒性長春新堿 ＋ － 局部刺激 － 周圍神 經毒性 脫發(fā)

17、,,,,,,常用抗癌藥的近期毒性 立即毒性 近期毒性 藥物 惡心 嘔吐 其他 骨髓抑制 其他長春花堿 ＋ － ＋＋ 周圍神酰胺 經毒性,,,,,,抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準 0度 Ⅰ度 Ⅱ度

18、 Ⅲ度 Ⅳ度1.血液學（成人）血紅蛋白 ≥110 95～109 80 ～94 65 ～79 ＜65 （g/L） 白細胞 ≥4.0 3 ～3.9 2.0 ～2.9 1.0 ～1.9 ＜1.0×109 / L 粒細胞 ≥2.0 1.5 ～1.9 1.0 ～1.4 0.5 ～0.9 ＜0.5×109 /

19、 L血小板×109 / L ≥100 75 ～99 50 ～74 25 ～49 ＜25出血 無 瘀點 輕度失血 明顯失血 嚴重失血,,,,,化療不良反應的處理,一、藥物外滲,（一）臨床表現(xiàn) ： 1、化學性靜脈炎； 2、漏出或外滲到血管外可表現(xiàn)局部皮下或深部組織紅腫、疼痛，甚至壞死、潰瘍，可經久不愈。

20、 3、常見藥物：氮芥、MMC、蒽環(huán)類、長春堿類等。,,（二）預防及處理 1．預防 （1）選擇前臂近心端靜脈穿刺，輸液流暢無外滲后，方可使用化療藥物。 （2）深靜脈插管化療。 （3）用藥前仔細閱讀藥品說明書。,,2．處理 （1）立即皮下注射生理鹽水使藥物稀釋，并冷敷。 （2）解毒劑的應用： 氮芥可應用10％硫代硫酸鈉4ml加注射用水6ml浸潤注射于外滲部位。 絲裂

21、霉素、蒽環(huán)類藥物可用50％～100％的二甲亞砜1～2ml涂敷外滲部位。亦有報告Vit B6局部注射可用于絲裂霉素外滲。 長春堿類藥物及VP-16、VM-26可用透明質酸酶300U加生理鹽水1～2ml局部注射并熱敷。 （3）個別局部嚴重壞死、潰瘍病變，經久不愈需考慮外科治療。,二、胃腸反應,胃腸反應是化療最常見的早期毒副反應，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐及腹瀉、便秘和粘膜炎。,（一）惡心嘔吐,1、臨床表現(xiàn)：

22、 惡心嘔吐可發(fā)生于化療后數小時或數天，可導致患者水電解質紊亂，脫水、衰弱，造成拒絕或恐懼化療。 引起較重嘔吐的藥物為順鉑、氮芥、環(huán)磷酰胺、卡鉑、CCNC、BCNU、阿霉素、阿糖胞苷等。,,2、處理： （1）5-HT3受體拮抗劑：恩丹司瓊、格拉司瓊類藥物療效最好，嘔吐控制率40％～80％。 （2）甲氧氯普胺（胃復安，滅吐靈）與地塞米松聯(lián)用：嘔吐控制率22％～39％。,（二）腹瀉與便秘,

23、1、臨床表現(xiàn)： 化療藥物如抗代謝藥5-FU、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等常引起腹瀉，嚴重可出現(xiàn)血性腹瀉、引起脫水、水電解質紊亂等。 便秘、腹脹常見于長春堿類藥物特別是長春新堿，老年人尤易發(fā)生，嚴重可表現(xiàn)麻痹性腸梗阻。,,2、處理： 腹瀉可服用止瀉藥及中藥健脾利濕等對癥治療。并給予少渣易消化食物。補充水電解質，維持水電平衡。腹瀉每日5次以上和出現(xiàn)血性腹瀉時應停止化療。 便秘可

24、采取對癥治療，酌情使用緩瀉劑。麻痹性腸梗阻經保守治療常于數日內緩解。,（三）粘膜炎,1、 臨床表現(xiàn)： 發(fā)生口腔炎、舌炎、食管炎、粘膜及胃腸道潰瘍，引起進食疼痛，嚴重可出現(xiàn)血性腹瀉，粘膜屏障的損傷也可導致細菌的侵入和感染的發(fā)生。 常見引起粘膜炎的藥物為MTX、5-FU等。粘膜炎的嚴重程度與藥物的劑量及連續(xù)用藥時間成正相關。,,2、處理 應注意適當掌握用藥的劑量。粘膜炎的治療主要是對

25、癥治療?？捎?0％利多卡因液15ml進食前含漱止痛。可服用Vit B2等多種維生素。病情重時應予靜脈營養(yǎng)支持治療。,三、骨髓抑制,（一）臨床表現(xiàn)： 骨髓抑制是化療最常見的重要限制性毒副反應。 粒細胞半數生存期最短6～8小時，因此常最先表現(xiàn)白細胞下降。血小板半生期為5 -7天，血小板下降出現(xiàn)較晚較輕。紅細胞半生期120天，化療影響較小，下降通常不明顯。,,不同類型化療藥物骨髓抑制的程度，出現(xiàn)及持續(xù)時間以及骨髓功能恢

26、復的時間均有不同。 氮芥類烷化劑、鬼臼毒類藥、蒽環(huán)類抗癌抗生素、MTX、Ara –C、亞硝脲類、卡鉑、塞替派等藥物骨髓抑制程度較重。長春新堿、平陽霉素及順鉑骨髓抑制較輕。,,CTX、蒽環(huán)類、MTX、Ara–c、鬼臼毒類、長春堿類及順鉑等骨髓抑制出現(xiàn)快，恢復快，白細胞減少最低值出現(xiàn)在用藥后1～2周左右，約2～3周恢復。 而亞硝脲類、MMC、丙卡巴肼等白細胞減少最低值出現(xiàn)晚，約3～8周不等，恢復也較慢約1～2月。,,

27、（二）處理:1 1、通常白細胞<3.5×109/L，血小板<80.0×109/L不宜應用骨髓抑制的化療藥物（急性白血病例外），應參考骨髓造血功能狀況（白細胞及血小板計數和骨髓象）調整化療藥物計量。以免發(fā)生嚴重骨髓功能障礙。,,2．白細胞<1.0×109/L，粒細胞<0.5×109/L，可考慮適當應用抗菌藥物預防感染，一旦出現(xiàn)發(fā)熱應立即做血培養(yǎng)及藥敏，并給予廣譜高效

28、抗生素治療。應酌情給予G-CSF或GM-CSF或輸注粒細胞。 3．血小板<50.0×109/L可酌情應用潑尼松或止血敏等止血藥預防出血。血小板≦20.0×109/L屬血小板減少出血危象，應予輸注血小板及較大劑量止血敏，及潑尼松等治療,四、肝臟毒性,（一）臨床表現(xiàn) 1．肝細胞功能障礙 肝臟損害多見既往已有活動性肝炎等肝病患者，通常表現(xiàn)急性過程，多為一過性血清谷丙轉氨酶升高、谷草轉

29、氨酶升高，或血清膽紅素升高（黃疸）。 常見易于引起肝損害的藥物為大劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、BCNU、阿霉素、依托泊甙等。 此外，長期使用甲氨蝶呤可引起肝纖維化、肝硬化。,,2、肝靜脈閉塞病 見于大劑量放療、化療，尤其是骨髓移植的大劑量放、化療預處理。常規(guī)劑量化療罕見。 病理表現(xiàn)為肝內小靜脈中心性、非血栓性閉塞、小葉中心肝細胞壞死。 臨床表現(xiàn)化療后4～5周出現(xiàn)黃疸、肝

30、區(qū)痛、肝大、腹脹、腹水及原因不明體重增加。血清轉氨酶及膽紅素明顯升高。輕型及中型可以恢復，重型病情進展快。多因多臟器功能衰竭死亡。,,（二）處理: 1、對患者肝功能狀況有全面評估，正確選擇化療藥物及劑量。 2、通?？蓱?0％葡萄糖、維生素C及維生素B、肝泰樂、聯(lián)苯雙酯等保肝藥物治療。 3、肝靜脈閉塞病目前尚缺乏有效治療方法，主要為對癥支持治療，保持水電解質平衡、改善腎血流量、適當應用利尿劑、防治腦病等。近來

31、試用皮質激素、前列腺素E1及小劑量肝素。，療效尚在觀察中。,五、心臟毒性,（一）臨床表現(xiàn) 1、引起心臟毒性的抗癌藥主要是蒽環(huán)類抗癌藥，大劑量環(huán)磷酰胺也有心臟損害。蒽環(huán)類藥物如阿霉素、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、表阿霉素等的心臟毒性反應主要為心肌損害，與劑量呈正相關。,,2、近期急性心臟毒性反應主要表現(xiàn)竇性心動過速、心律紊亂、傳導阻滯、心電圖ST段下降、T波低平等。停藥及對癥處理后常是可逆性的。 3、遲發(fā)的心臟毒

32、性表現(xiàn)為充血性心力衰竭、心臟組織學檢查表現(xiàn)心肌細胞腫脹和變性，心肌纖維溶解、斷裂。,,4、心力衰竭發(fā)生與阿霉素累積總劑量有關。總劑量400mg/m2發(fā)生率為3％，總劑量550 mg/m2發(fā)生率為7％，總劑量為700mg/m2發(fā)生率為18％。 5、老年人、兒童，有縱隔、心臟、左側乳腺放療史及心臟病史，聯(lián)合應用環(huán)磷酰胺均為心臟毒性的高危因素。充血性心力衰竭多發(fā)生于用藥結束后9～280天，中位數34～63天。,,（二）處理：

33、 1．化療前應全面評估患者的心臟功能狀況，以便決定化療方案。 2．臨床要正確掌握、控制用藥總累積量，阿霉素目前總劑量以不超過400-500mg/m2較安全。并按照患者是否具有前述的高危因素適當調整劑量。 3．患者發(fā)生心律紊亂、心動過速等可予抗心率紊亂藥物對癥治療。急性毒性反映常常是可逆的。充血性心力衰竭應用洋地黃、利尿劑等治療可減輕病情，但往往是不可逆的。,六、肺毒性,（一）臨床表現(xiàn)：

34、 1、肺毒性臨床表現(xiàn)常呈隱匿、緩慢發(fā)展。癥狀為咳嗽、呼吸淺促。晚期可呈不可逆肺纖維化改變。 2、常見引起肺毒性的抗癌藥為博萊霉素、甲氨蝶呤、BCNU、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。 3、博萊霉素肺毒性與與劑量有關，總量超過450mg肺毒性發(fā)生率10％～20％以上，且病情嚴重可以致命。,,（二）處理： 1．注意控制藥物的總劑量，博萊霉素應在300mg以下，BCNU總劑量低于960mg/m2較安

35、全，且單次用藥劑量不宜過大。老年患者、胸部照射史、慢性肺疾患者慎用或少量用藥。 2．上述抗癌藥用藥期間應密切觀察患者有無呼吸道癥狀、定期進行胸部X線檢查及肺功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常應及時停藥。 3、出現(xiàn)肺毒性反應可試用潑尼松等皮質激素治療，早期MTX或博萊霉素肺毒性反應潑尼松治療可能有效。發(fā)熱宜加用抗感染治療，并給予其他對癥處理。,七、腎以及膀胱毒性,（一）臨床表現(xiàn)： 1、輕度損害臨床上可無明顯癥狀而表

36、現(xiàn)血清肌酐升高、輕度蛋白尿、鏡下血尿，嚴重則可出現(xiàn)尿少、無尿、急性腎功能衰竭、尿毒癥，甚至致命。 2、常見可引起腎及膀胱毒性的藥物有順鉑、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。,,3、順鉑的主要毒性是腎毒性，約45%于4天內由尿排出。其毒性主要損害腎小管及其功能。 4、甲氨蝶呤以原形及代謝物經腎小球濾過及腎小管分泌。大劑量MTX，特別是在PH<5.7的酸性環(huán)境下，MTX溶解度降低可沉積于腎小管引起

37、腎功能障礙。 5、異環(huán)磷酰胺亦可造成腎小球及腎小管損傷。異環(huán)磷酰胺及大劑量環(huán)磷酰胺的4-羥基代謝產物主要是丙烯醛可損傷尿路上皮尤其是膀胱粘膜上皮，可引起出血性膀胱炎，尿頻、尿急、血尿。,,（二）處理： 1．治療前全面評估患者的腎功能狀況，對腎功能不全者禁用有腎毒性的藥物，老年患者及有腎病史者慎用。 2．順鉑單次劑量超過40mg/m2發(fā)以上及大劑量MTX均應給予充分水化、尿液堿化（PH≥7），保持

38、尿量100ml/h以上。監(jiān)測血清肌酐水平。應用順鉑時還需給予甘露醇及速尿利尿。大劑量MTX應給予甲酰四氫葉酸解救及監(jiān)測血清MTX水平。 3．應用異環(huán)磷酰胺及大劑量環(huán)磷酰胺除應注意水化、堿化尿液外還需給予泌尿道保護劑硫乙磺酸（美司鈉）。,八、神經毒性,（一）臨床表現(xiàn)： 1、神經系統(tǒng)的損害也是化療藥物的常見毒性反應，常見引起神經毒性反應的抗癌藥為長春花植物堿類、順鉑、奧沙利泊、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等。,,2

39、、長春花植物堿類尤其是長春新堿及順鉑常引起末梢神經病變，臨床表現(xiàn)早期踺反射減低、消失、肢端麻木、疼痛、肌無力、肌萎縮、自主神經病變可產生便秘，甚至麻痹性腸梗阻、尿潴留、體位性低血壓。顱神經損害可致復視，偶有面癱。順鉑還易發(fā)生聽神經毒性，耳鳴、聽力下降或喪失。長春花植物堿類與用藥劑量有關。,,（二）處理： 1．患者對抗癌藥物神經毒性反應，有較大個體差異，用藥時應密切觀察毒性反應，及時調整用藥劑量。 2．抗癌藥物神經

40、毒性缺乏有效治療方法，一旦出現(xiàn)毒性反應應及時停藥防止嚴重毒性反應發(fā)生。及時停藥后神經毒性常常是可逆的，經數天至數月可能恢復。,九、皮膚毒性,（一） 臨床表現(xiàn)： 1、抗癌藥物常引起的全身皮膚毒性反應為脫發(fā)、皮膚色素沉著、角化過度及皮疹。 2、脫發(fā)。 阿霉素等蒽環(huán)類藥、環(huán)磷酰胺、MTX、5-FU等均可引起脫發(fā)。脫發(fā)通常是可逆的，停藥1～2月后毛發(fā)可再生，恢復。 3．皮膚色素沉著 。 MTX、5-FU、博

41、萊霉素等均有使皮膚對陽光增敏的作用，使皮膚易于曬黑。 4．博萊霉素可使皮膚增厚、角化、色素沉著。,,（二）處理： 1．脫發(fā)：目前還缺乏有效可行的方法，應向患者說明，停止化療后毛發(fā)?？梢栽偕?、恢復。佩戴假發(fā)是可行的方法。 2．化療患者應避免日曬，皮膚角化及色素沉著停藥后多可恢復。,十、藥物過敏反應,（一）臨床表現(xiàn)： 許多抗癌藥物和其他藥物一樣可因藥物過敏引起多種皮疹，停藥后可消失。

42、 少數抗癌藥物如左旋門冬酰胺酶、紫杉醇、博萊霉素（包括平陽霉素）等可發(fā)生嚴重速發(fā)性過敏反應。 臨床表現(xiàn)：胸悶、呼吸困難、喘鳴、皮疹、血管水腫、青紫、低血壓、休克，搶救不及時，可致死。,,（二）處理： 1．應用上述可能發(fā)生嚴重速發(fā)過敏反應的抗癌藥應密切觀察，特別在注藥2小時內密切觀察患者反應、脈搏、呼吸及血壓。 2．左旋門冬酰胺酶用藥前應作皮膚試驗。左旋門冬酰胺酶及紫杉醇用藥前常規(guī)應用地塞

43、米松及抗組織胺類藥物。 3．一旦發(fā)生過敏性休克應立即給予腎上腺素、地塞米松、吸氧、升壓藥等進行搶救。,十一、遠期毒性,（一）臨床表現(xiàn)： 抗癌藥物還具有遠期毒性。主要表現(xiàn)為性腺機能障礙、致畸胎作用及第二惡性腫瘤（secondary cancers）。臨床表現(xiàn),,1．性腺機能障礙。性腺機能障礙表現(xiàn)為不育和婦女閉經。已知引起生殖器功能障礙的藥物主要為氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖等。其毒性與藥物劑量相關。 霍奇

44、金病患者接受MOPP方案化療，男性80％精子缺乏，女性40％～50％發(fā)生卵巢功能障礙。長期大劑量應用烷化劑及含烷化劑的聯(lián)合化療?？稍斐捎谰眯圆挥?。,,2．第二腫瘤 第二腫瘤是化療重要的遠期毒性并發(fā)癥。發(fā)病率約6％～15％。比一般人群高20～30倍。發(fā)病約在停止治療后2～10年，發(fā)病高峰在5年左右。 常見引起第二腫瘤的抗癌藥主要為烷化劑和亞硝脲類等。引發(fā)第二腫瘤與用藥總量及增加用藥時間正相關。,,（二）處理：

45、 現(xiàn)代化療及腫瘤綜合治療的發(fā)展使療效不斷提高?；颊唛L期生存率、治愈率不斷提高。化療的遠期毒性日益受到重視。遠期毒性的處理主要在于預防。目前要重視正確掌握化療包括輔助化療的適應證，避免盲目擴大適應證，不適當的長期維持治療。,注意合理制定和選擇化療方案，例如霍奇金病的ABVD方案（ADM、BLM、VCR、DTIC）對生殖腺毒性較低，罕見引起第二腫瘤。醫(yī)生在患者治療初始階段就應考慮到在保持和提高現(xiàn)有療效的前提下選擇遠期毒性較小