肺動(dòng)脈高壓的治療進(jìn)展

1、肺動(dòng)脈高壓的治療進(jìn)展,趙成,,,,,VC,,,,,,,,,,,,RA,RV,PA,PV,PC,LA,LV,Ao,,,,,,Post-Capillary PH PCWP>15 mmHg,Systemic HTNAoV Disease,Myocardial DiseaseDilated CMPHypertrophic CMPRestrictive CMP,Atrial Myxoma,PVOD,,,,,PAHRespirat

2、oryDiseasesPE,,,Pulmonary Hypertension,,,MV Disease,,,,?LVEDP,,Mixed PH,,,Pre-capillary PHPCWP<15 mmHg,,治療目標(biāo),改善癥狀，提高運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量改善心肺血流動(dòng)力學(xué)，預(yù)防右心衰竭延遲病情進(jìn)展，降低死亡率,肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度分級(jí),6分鐘步行距離 6-Minute walk test,評(píng)估PAH

3、嚴(yán)重程度的一個(gè)簡(jiǎn)單易行的指標(biāo)>500m 正常<330m 預(yù)后不佳,常規(guī)治療,Supplemental O2Diuretics (?excessive preload)DigoxinIV inotropes (low dosedopamine 1-2 ug/kg/min),抗凝治療,原發(fā)性PAH患者尸檢可見多發(fā)性微血栓抗凝治療可以改善生存率（弱證據(jù)）推薦口服華發(fā)令（INR1.5-2.5）風(fēng)濕病繼發(fā)PAH抗凝是

4、否有益？增加消化道出血等風(fēng)險(xiǎn),急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn),使用右心導(dǎo)管 (iNO, epoprostenol, adenosine),無反應(yīng)者,有反應(yīng)者（10-25%）考慮 CCB (no RHF),BosentanSildenafilInhaled IloprostTreprostinilEpoprostenol,CCB治療需監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),,,,,mPA ?10 mmHg? mPA < 40 mmHg,鈣離子拮抗劑,通

5、過急性血管擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)確認(rèn)氨氯地平、硝苯地平、地爾硫卓（無負(fù)性肌力作用）——通常需要使用高劑量,NEJM. 1992 Jul 9; 327(2): 76-81,,CCB劑量,在IPAH和PAH合并其他疾病時(shí)，內(nèi)皮素水平是增加的,,先心病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Non-PH,PH,0,1,2,3,4,5,P<0.001,Delta ET-LI (PV-RV) (pg/ml),,,,IPAH,IrET-1 (

6、pg/ml),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Non-PPH,PPH,0,2,4,6,8,10,,硬皮病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Concentration of ET-1(pg/ml),4,6,8,10,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,LcSSc PAH,LcSSc

7、Non-PAH,P<0.05,,P<0.001,Stewart et al.Ann Inter Med,1991,Vancheeswaran et al. J. Rheum, 1994,Yoshibayashi et al., Circulation, 1991,,ET在PAH發(fā)病機(jī)制中起重要作用,內(nèi)科藥物治療-內(nèi)皮素拮抗劑,ET- 1 是一種強(qiáng)力內(nèi)源性血管收縮劑。ET- 1有2 個(gè)受體: 內(nèi)皮素A 受體和內(nèi)皮素B 受體

8、。,Haemodynamic effects of placebo and bosentan at week 12（351研究）,,,,6分鐘步行距離改善,351研究,BREATHE-1研究,BREATHE-1:到達(dá)臨床惡化的時(shí)間,臨床惡化定義為死亡、肺移植、因肺動(dòng)脈壓升高住院或終止研究、需要epoprostenol治療,Bosentan作為一線藥物治療IPAH患者的存活率（1）,------實(shí)際觀察到的存活率——預(yù)期存活率,Eur

9、Respir J. 2005 Feb;25(2):244-9,Bosentan作為一線藥物治療IPAH患者的存活率（2）,,,Bosentan:副作用,肝臟毒性 推薦：每月復(fù)查肝功能致畸性 育齡女性應(yīng)避孕，推薦每月復(fù)查HCG,磷酸二酯酶抑制劑,減少了NO途徑中CGMP的降解CGMP作為第二信使介導(dǎo)血管平滑肌的擴(kuò)張和抗增殖作用,Sildenafil Citrate Therapy for PulmonaryA

10、rterial Hypertension,Random，double-blind, placebo-controlled study278名患者（IPAH，CTD相關(guān)PAH）分組：安慰劑/20mg/40mg/80mg主要指標(biāo)：6MWT，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，WHO功能分級(jí)，臨床惡化事件,12W時(shí)6MWT變化,Mean Change in Hemodynamic Variables from Baseline to Week 12,,,,

11、Incidence of Clinical Worsening,Sildenafil versus Bosentanfor Pulmonary Hypertension (SERAPH) Study,6MWT,平均75m(0m for one patient died),平均59m,P=0.058,Sildenafil versus Bosentanfor Pulmonary Hypertension (SERAPH) Study,

12、,,Acute and chronic effects of sildenafil in patientswith pulmonary arterial hypertension,,Sildenafil副反應(yīng),前列環(huán)素類似物,花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生半衰期短，血漿清除率高刺激cAMP的生成引起肺血管平滑肌舒張并抑制平滑肌的生長(zhǎng)強(qiáng)大的抗血小板聚集作用,依前列醇epoprostenol（Flolan）,FDA批準(zhǔn)的第

13、一種治療PAH的前列環(huán)素藥物，半衰期約3~5 min,需要靜脈持續(xù)給藥。,A Comparison of Continuous Intravenous Epoprostenol (Prostacyclin) with Conventional Therapy for Primary Pulmonary Hypertension,6MWT在12w時(shí)改善約60m（修正后）癥狀改善,NEJM，1996;334:296-302.,A Comp

14、arison of Continuous Intravenous Epoprostenol (Prostacyclin) with Conventional Therapy for Primary Pulmonary Hypertension,MPAP、CI、PVR等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均有明顯改善,NEJM，1996;334:296-302.,改善嚴(yán)重PAP患者存活率,,Flolan副作用,藥物相關(guān)面部潮紅下頜痛頭痛胃腸道疼痛皮疹