合并ckd的型糖尿病患者如何規(guī)范使用口服降糖藥

1、2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應用原則中國專家共識介紹,合并CKD的2型糖尿病患者如何規(guī)范使用口服降糖藥物？,,目錄,T2DM合并CKD患者降糖達標的困惑與挑戰(zhàn)T2DM合并CKD患者用藥不規(guī)范現(xiàn)狀及危害T2DM合并CKD患者如何規(guī)范使用口服降糖藥？,對于T2DM患者，良好的血糖控制帶來顯著的腎臟獲益,ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560

2、-72. Ismail-Beigi F, et al. Lancet. 2010;376(9739):419-30.,ADVANCE研究,ACCORD研究,*強化降糖與標準降糖相比,但對于T2DM合并CKD患者，降糖達標過程中仍存在一些困惑與障礙,Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. National Kidney Foundation. Am J Kidney

3、 Dis. 2012;60(5):850-86.KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1):1-150.中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.,無論是否合并糖尿病，CKD均是低血糖的危險因素,Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(6):1121-7.,回顧性隊列研究，

4、納入美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)(VHA)2004年10月1日至2005年9月30日之間的243222例患者，共包括2040206次血糖檢測值。CKD定義為GFR<60ml/min/1.73m2。低血糖定義為<70mg/dl，并分為三個界值組：<50mg/dl(2.78mmol/L)，50-59mg/dl(2.78-3.28mmol/L)，60-69mg/dl(3.33-3.83mmol/L)。評估合并或未合并CKD、合并或未

5、合并糖尿病患者的低血糖發(fā)生率,CKD與重度低血糖可協(xié)同增加T2DM患者的死亡風險,Kong AP, et al. BMC Endocr Disord. 2014;14:48.,對一項前瞻性觀察研究——香港糖尿病注冊研究的數(shù)據(jù)進行回顧性分析，該隊列納入8767例2型糖尿病，中位隨訪6.66年，評估CKD與重度低血糖(入組前12個月內(nèi)因低血糖住院)對死亡風險是否具有協(xié)同作用,合并CKD的患者因低血糖住院率顯著高于未合并CKD的患者,CK

6、D與低血糖協(xié)同增加T2DM患者的死亡風險,CKD患者低血糖風險增加的可能原因,降糖藥物清除率下降腎臟糖原異生減少,主要原因1-2：,厭食營養(yǎng)不良自主神經(jīng)病變感染透析相關(guān)問題酸中毒影響肝葡萄糖輸出,其他原因3：,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10)

7、:2864-83. Alsahli M, et al. Mayo Clin Proc. 2014;89(11):1564-1571.,對于合并CKD的DM患者，HbA1c并不能準確反映真實血糖水平,2014年ADA糖尿病腎病(DKD)共識,HbA1c在DKD患者中比在一般人群中更不準確，原因分析：紅細胞生存時間隨eGFR下降而縮短，導致HbA1c下降(主要原因)晚期DKD相關(guān)的貧血與鐵、葉酸及紅細胞生成素減少相關(guān)，這些均可影響H

8、bA1c水平促紅細胞生成素治療可能導致血紅蛋白濃度的快速變化，進一步降低HbA1c,Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83.,,GFR與血糖:HbA1c比值呈負相關(guān)(r=-0.13，P=0.04)GFR與血糖:GA%比值無明顯顯著性(r=-0.08，P=0.23)該結(jié)果提示：HbA1c檢測結(jié)果受腎功能的影響；而GA則不受腎功能的影響,對于合并CKD 4期的糖尿病

9、患者，糖化白蛋白(GA)與血糖的相關(guān)性優(yōu)于HbA1c,Freedman BI, et al. Am J Nephrol. 2010;31(5):375-9.,納入303例糖尿病患者，70例合并CKD 4期，184例腎移植CKD 3期，49例非腎病作為對照，在CKD患者評估GFR對GA和HbA1c反映血糖水平準確性的影響,血糖/HbA1c或血糖/GA比值,對于合并透析的糖尿病患者，GA對死亡風險的預測作用優(yōu)于HbA1c,Freedma

10、n BI, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(7):1635-43.,前瞻性研究，納入444例糖尿病合并透析患者，平均隨訪2.25年。采用引入時間依賴協(xié)變量的Cox比例風險模型，評估GA、HbA1c與糖尿病透析患者死亡率的相關(guān)性,*人口學包括年齡、性別、種族、BMI；合并癥包括惡性腫瘤(排除非黑色素瘤皮膚癌)，心血管疾病(CVD)和外周血管疾病(PVD)；實驗室檢測包括血清白蛋白、血清磷、血紅蛋白

11、,目前來說GA尚不能取代HbA1c,雖然對于晚期CKD患者，GA較HbA1c更準確反映血糖水平及更好地預測臨床終點事件，但是：目前仍缺少臨床終點研究評估GA與微血管或大血管并發(fā)癥的相關(guān)性GA與HbA1c非線性關(guān)系，因此GA不能推論至相應的HbA1c以評估并發(fā)癥風險,,HbA1c仍然是評估長期血糖控制最佳的臨床指標治療決策應更多依據(jù)自我血糖監(jiān)測結(jié)果,Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(1

12、0):2864-83. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.,目前對于T2DM合并CKD患者的降糖目標值尚未達成統(tǒng)一,ADA. Diabetes Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌

13、代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-498.KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1):1-150.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.,對于DM合并CKD患者HbA1c與全

14、因死亡呈U型關(guān)系,Shurraw S, et al. Arch Intern Med. 2011;171(21):1920-7. Ramirez SP, et al. Diabetes Care. 2012;35(12):2527-32.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83.,糖尿病合并CKD 3-4期患者：HbA1c與全因死亡風險呈U型關(guān)系,糖尿病合并透析患者：

15、HbA1c與全因死亡風險呈U型關(guān)系,HbA1c值(%),初始HbA1c(%),校正后(P=0.01),未校正(P<0.0001),危害比(95%CI),比例(%),目前關(guān)于T2DM合并CKD患者HbA1c目標值無法統(tǒng)一的原因分析,CKD影響HbA1c的準確性，使得該人群的特定目標值難以確定1目前關(guān)于糖尿病合并CKD患者血糖控制的推薦主要基于減少尿白蛋白發(fā)生或進展的證據(jù)，而尿白蛋白與臨床終點通常并不一致2目前缺少前瞻性RCT

16、研究評估血糖控制水平對CKD 3-5期患者臨床預后的影響2雖然在一些(非全部)觀察性研究中HbA1c 7%-9%預示更好的生存、住院和CVD結(jié)局，但這種相關(guān)性尚未得到前瞻性RCT研究的驗證2,ADA. Diabetes Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.,小結(jié),低血糖是T2

17、DM合并CKD患者降糖達標過程中最重要的障礙，應針對低血糖的可能原因采取必要的應對措施對于合并CKD的DM患者，HbA1c并不能準確反映真實血糖水平，臨床上需結(jié)合自我血糖監(jiān)測結(jié)果進行治療決策對于T2DM合并CKD患者的降糖目標值尚未達成統(tǒng)一，通常推薦HbA1c>7%-<8%,,目錄,T2DM合并CKD患者降糖達標的困惑與挑戰(zhàn)T2DM合并CKD患者用藥不規(guī)范現(xiàn)狀及危害T2DM合并CKD患者如何規(guī)范使用口服降糖藥？,多數(shù)

18、口服降糖藥主要經(jīng)腎臟排泄,參見FDA(美國食品藥物管理局)、EMEA(歐洲藥物評審局)、SFDA(中國食品藥品監(jiān)督管理局)批準的產(chǎn)品說明書,*阿卡波糖在胃腸道經(jīng)腸道細菌及消化酶代謝，部分代謝產(chǎn)物(約34%)被吸收并經(jīng)尿液排泄,CKD患者應規(guī)范使用經(jīng)腎臟排泄的藥物，以避免腎臟或全身毒性,…… Many drugs and investigative pharmaceuticals are renally excreted and the

19、ir dosage may need to be reduced in patients with CKD in order to avoid toxicity …… …… Errors in drug dosing are common in patients with CKD and may be associated with toxicity to the kidney (resulting in AKI) or system

20、ic toxicity, resulting in threats to patient safety ……,2012年KDIGO CKD臨床實踐指南,…… 許多藥物和研究的藥劑經(jīng)腎臟排泄，在CKD患者中可能需減少劑量以避免毒性…… …… 藥物劑量錯誤在CKD患者中很常見，可能會導致腎臟毒性(引發(fā)急性腎損傷)或全身毒性，從而威脅患者安全性 ……,KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013;

21、3(1): 1-150.,對于合并CKD的T2DM患者，應根據(jù)藥物排泄情況考慮是否減量或停用,KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83.,目前多數(shù)的T2DM合并CKD患者的降糖藥物使用并不規(guī)范,二甲雙胍使用比例(%),OREDIA研究：法國橫斷面研究，納入

22、3704例病程>1年、采用藥物治療的T2DM患者，評估真實世界中T2DM合并CKD患者用藥的規(guī)范程度,本研究有78.7%的CKD 4-5期患者未停用雙胍，70.6%的CKD 3期患者未減量,eGFR(ml/min/1.73m2),Penfornis A, et al. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:341-352.,相當比例的中重度腎功能不全的T2DM患者未規(guī)范使用二甲雙胍,患者比例(%),OR

23、EDIA研究：法國橫斷面研究，納入3704例病程>1年、采用藥物治療的T2DM患者，評估真實世界中T2DM合并CKD患者用藥的規(guī)范程度,eGFR(ml/min/1.73m2),Penfornis A, et al. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:341-352.,重度腎功能不全的患者(eGFR<30)二甲雙胍的平均日使用劑量為2g，與中度腎功能不全及腎功能正常的患者相同,糖尿病合并CKD患者

24、用藥不規(guī)范可能與低血糖相關(guān),Chapin E, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(1):95-101.,回顧性、觀察性、隊列研究，納入美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)(VHA)的70154例CKD患者(81.5%為CKD 3期)，評估CKD患者存在的潛在不良安全性事件風險，并評估CKD中常用且需要調(diào)整劑量的藥物(別嘌醇、阿替洛爾、阿替洛爾/氯噻酮/地高辛/格列本脲、格列本脲/二甲雙胍)給藥劑量錯誤的比例。,

25、給藥劑量錯誤的人群中低血糖發(fā)生率24.3%,發(fā)生低血糖的人群中給藥劑量錯誤的比例達31.0%,降糖達標率降低30% (OR 0.7 ，95%CI 0.57-0.85),重度低血糖風險增加24% (HR 1.24， 95%CI 1.03-1.49),T2DM合并CKD患者不遵循指南規(guī)范用藥的危害：重度低血糖增多，降糖達標率降低,Chen SY, et al. Endocr Pract. 2014;20(3

26、):221-31.,分析2005-2010年美國全國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫納入CKD 3-5期T2DM患者 評估了美國常見的口服降糖藥 58%患者用藥遵循美國腎臟協(xié)會2007年指南 42%患者用藥未遵循美國腎臟協(xié)會2007年指南：使用指南禁用的口服降糖藥；指南建議調(diào)整劑量而未調(diào)整 研究結(jié)果： 與遵循指南組相比，未遵循指南組：,T2DM 2型糖尿病CKD 慢性腎臟病,每年住院風險降低13% (p<0.05),低血糖風

27、險降低28% (p<0.05),T2DM合并CKD患者遵循指南規(guī)范用藥的獲益：顯著減少低血糖和住院風險，提高降糖達標率,Chen Sy, et al. Curr Med Res Opinion.2012;28(4):493-501.,長達12個月的回顧性隊列研究，n=6058 評估了美國常見的口服降糖藥 一組遵循美國腎臟協(xié)會2007年指南 一組不遵循美國腎臟協(xié)會2007年指南：使用指南禁用的口服降糖藥；指南建議調(diào)整劑量而

28、未調(diào)整 研究結(jié)果： 與不遵循指南組相比，遵循指南組：,降糖達標率增加64% (p<0.05),小結(jié),T2DM患者合并CKD時應規(guī)范使用降糖藥物目前多數(shù)的T2DM合并CKD患者的降糖藥物使用并不規(guī)范T2DM合并CKD患者如未規(guī)范使用降糖藥，可顯著增加重度低血糖風險、降低達標率，而規(guī)范用藥則可減少低血糖和住院率、提高達標率,T2DM合并CKD患者規(guī)范使用降糖藥物至關(guān)重要！,,目錄,T2DM合并CKD患者降糖達標的困惑與挑

29、戰(zhàn)T2DM合并CKD患者用藥不規(guī)范現(xiàn)狀及危害T2DM合并CKD患者如何規(guī)范使用口服降糖藥？,2013年CDS指南：應關(guān)注降糖藥的腎臟安全性,綜合調(diào)控目標應根據(jù)患者的年齡、病程、預期壽命、并發(fā)癥或合并癥病情嚴重程度綜合考慮對大多數(shù)成年T2DM患者，合理的HbA1c控制目標為<7%在糖尿病腎病的早期階段通過嚴格控制血糖和血壓，可防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)展伴有CKD的糖尿病患者應用口服降糖藥治療時，應注意其腎臟安全性,,中

30、華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-498.,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會組織國內(nèi)的內(nèi)分泌科和腎內(nèi)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫ū竟沧R，參考藥品說明書、近期國際指南及經(jīng)典專著《The Kidney》,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.,注： 深藍箭頭表示無需減量

31、淺色箭頭表示減量 虛線箭頭表示用藥經(jīng)驗有限。,中國專家共識：二甲雙胍在慢性腎臟病患者的應用,,,,,二甲雙胍：GFR≥60 ，無需調(diào)整劑量GFR 45-59,減量GFR<45,停用,,GFR單位： mL/min/1.73m2,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.,中國專家共識：磺脲類在慢性腎臟病患者的應用,,,,,注： 深藍箭頭表示無需減量

32、 淺色箭頭表示減量 虛線箭頭表示用藥經(jīng)驗有限。,,,,,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.,格列吡嗪 GFR≥60，無需調(diào)整劑量 GFR 30-59，減量 GFR<30，禁用,格列喹酮 GFR ≥ 30，無需調(diào)整劑量 GFR 15-29，證據(jù)有限，謹慎使用 GFR <15，禁用,格列本脲 GFR≥60，可以使用 GFR<

33、;60 ，禁用,格列美脲 GFR ≥ 60，無需調(diào)整劑量 GFR 45-59，減量 GFR <45，禁用,格列齊特 GFR ≥ 60，無需調(diào)整劑量 GFR 45-59，減量 GFR 30-44，證據(jù)有限，謹慎使用 GFR <30，禁用,中國專家共識：磺脲類在慢性腎臟病患者的應用,GFR單位： mL/min/1.73m2,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-87

34、0.,注： 深藍箭頭表示無需減量 淺色箭頭表示減量 虛線箭頭表示用藥經(jīng)驗有限。,中國專家共識：格列奈類在慢性腎臟病患者的應用,,,那格列奈 GFR≥45，無需調(diào)整劑量 GFR 15-44，減量 GFR<15，禁用,瑞格列奈 CKD患者可以使用，無需調(diào)整劑量,GFR單位： mL/min/1.73m2,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-87

35、0.,注： 深藍箭頭表示無需減量 淺色箭頭表示減量 虛線箭頭表示用藥經(jīng)驗有限。,中國專家共識：噻唑烷二酮類在慢性腎臟病患者的應用,,,可導致多種不良反應1 : 心衰，骨折，膀胱癌 2010年，羅格列酮被歐洲藥監(jiān)局、美國食品藥物管理局及中國藥監(jiān)部門勒令禁止或限制在2型糖尿病的患者中使用 吡格列酮： GFR≥45，無需調(diào)整劑量 GFR<45，證據(jù)有限，謹慎使用,1.Hamilton CA

36、, et al. J Ren Care. 2012;38 Suppl 1:59-66.2. 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.,GFR單位： mL/min/1.73m2,注： 深藍箭頭表示無需減量 淺色箭頭表示減量 虛線箭頭表示用藥經(jīng)驗有限。,中國專家共識α糖苷酶抑制劑在慢性腎臟病患者的應用,,,阿卡波糖的生物利用度為34%，其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎

37、清除α糖苷酶抑制劑在腎損害患者體內(nèi)潴留，F(xiàn)DA建議在血肌酐≥2mg/dL的患者禁用阿卡波糖：GFR ≥30，無需調(diào)整劑量GFR <30，禁用,伏格列波糖：GFR ≥30，無需調(diào)整劑量GFR <30，禁用,GFR單位： mL/min/1.73m2,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.,中國專家共識DPP-4抑制劑在慢性腎臟病患者的應用,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代

38、謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.,維格列汀 GFR ≥ 50，無需調(diào)整劑量 GFR < 50，禁用,利格列汀 GFR ≥ 15，無需調(diào)整劑量 GFR < 15，慎用(用藥經(jīng)驗有限),中國專家共識DPP-4抑制劑在慢性腎臟病患者的應用,西格列汀 GFR ≥50，無需調(diào)整劑量 GFR 30-49，劑量降至50mg/日 GFR <30 ，劑量降至25mg/日(證

39、據(jù)有限，謹慎使用),沙格列汀 GFR ≥ 50，無需調(diào)整劑量 GFR 30-50，劑量減半 GFR <30，禁用,GFR單位： mL/min/1.73m2,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.,,中國專家共識：瑞格列奈是唯一在T2DM合并CKD患者可全程應用的口服降糖藥,,T2DM 2型糖尿病CKD 慢性腎臟病,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿

40、病雜志. 2013;21(10):865-870.,CKD，慢性腎臟??； GFR單位：ml/min/1.73m2,2012年瑞士內(nèi)分泌及糖尿病學會指南：在慢性腎臟病患者中瑞格列奈可全程安全使用,注： 表示無需減量， 表示減量， 表示減量且經(jīng)驗有限， 表示用藥經(jīng)驗有限,,,,Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13629.,2013年加拿大

41、糖尿病學會指南：在慢性腎臟病患者中瑞格列奈可全程安全使用,Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2013;37 Suppl 1:S61-8.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CKD，慢性腎臟??； GFR單位：ml/min/1.73m2,腎內(nèi)科醫(yī)生選擇口服降糖藥物的處方比例,結(jié)果顯

42、示：對于腎功能損害的T2DM患者，腎內(nèi)科醫(yī)師選擇瑞格列奈比例最高,del Pozo-Fernández C, et al. Nefrologia. 2012;32(3):367-73.,在T2DM合并慢性腎臟病患者中，臨床醫(yī)生傾向使用瑞格列奈,del Pozo-Fernández C, et al. Nefrologia. 2012;32(3):367-73.,藥物使用比例(%),總結(jié),T2DM合并CKD患者降糖達