egfr突變nsclc患者靶向治療全程管理

1、精準(zhǔn)之路：EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理,審批編號(hào)：466,893.022到期日：2018年8月16日僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考,Xxx 教授Xxx 醫(yī)院,精準(zhǔn)之路：EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理,精準(zhǔn)之路：EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理,NSCLC的精準(zhǔn)治療經(jīng)歷了3個(gè)階段,1. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol. 2003 Jun 15;21(12):2237-46

2、. 2. Kris MG, et al. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2149-58.3. Thatcher N, et al. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37.4. Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32.5. Kim ES, et al. Lancet. 2008 N

3、ov 22;372(9652):1809-18.6. Giaccone G, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):777-84.7. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):785-94.8. Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1545-52.9. Herbs

4、t RS, et al. J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):5892-9.10. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):521-9.,11. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.12. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 24

5、;362(25):2380-8.13. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.14. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):735-42.15. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-46.16. Wu YL, et al. Ann Oncol.

6、2015 Sep;26(9):1883-9.17. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34.18. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.19. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,IPASS證明EGFR基因突變比組織學(xué)類(lèi)型更重要，開(kāi)啟肺癌精準(zhǔn)治

7、療新時(shí)代,*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個(gè)周期；吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.,IPASS開(kāi)啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.,,,NCCN Clinica

8、l Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1. 2010.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2. 2011.,,十

9、項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突變患者中的一線治療地位,1. Lee DH. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:1-21. 2. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung

10、Cancer. Version 1. 2013.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4. 2016.,眾多權(quán)威指南推薦應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè),*鱗癌優(yōu)勢(shì)人群指不吸煙或小標(biāo)本或腺鱗混合型組織1. 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSC

11、O)原發(fā)性肺癌診療指南 2017.V1.2. NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Version 8. 2017.3. Leighl NB, et al. J Clin Oncol 2014; 32:3673-3679.4. Masters GA, et al. J Clin Oncol 2015; 33:3488-

12、3515.5. Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Supple 5):v1-v27.,精準(zhǔn)之路：EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理,目前臨床上的EGFR-TKI,Ni J, Zhang L. Chin Med J (Engl). 2016 Feb 5;129(3):332-40. Keating GM. Drugs. 2014 Feb;74(2):207-21. Engle JA,

13、Kolesar JM. Am J Health Syst Pharm. 2014 Nov 15;71(22):1933-8. Chen X, et al. PLoS One. 2014 May 16;9(5):e95897. 吉非替尼®完整處方資料 2015版. 厄洛替尼完整處方資料 2013版.,一代EGFR-TKI敏感突變療效比較,,?？颂婺酑ONVINCE研究,III期，開(kāi)放，隨機(jī)研究(CONVINCE, NCT017

14、19536) 研究中心：中國(guó)18家中心，入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)證實(shí)的肺腺癌 19/21 EGFR mutation未經(jīng)治療,,?？颂婺酑ONVINCE研究森林圖結(jié)果,針對(duì)21突變埃克替尼與化療療效相當(dāng)！,,吉非替尼安全性良好,Park K, et al. Lancet Oncol. 2016; 17(5):577-589. NCCN Guidelines® Non-Small Cell Lung Cancer Versio

15、n 6. 2017. Evidence BlocksTM.Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Supple 5):v1-v27. 支修益等. 中華腫瘤雜志 2015; 37(1):67-78. Masters GA, et al. J Clin Oncol 2015; 33:3488-3515.中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南 2017.V1.,阿

16、法替尼,吉非替尼,吉非替尼獲得NCCN療效五星，安全性四星推薦1,,,吉非替尼半衰期長(zhǎng)，一天一片，治療方便,1. 吉非替尼®完整處方資料 2015版.2. Ni J, Zhang L. Chin Med J (Engl) 2016; 129(3):332-340.3. ?？颂婺嵬暾幏劫Y料 2016版.4. Iskedjian M. Clin Ther 2002; 24(2):302-316.,精準(zhǔn)之路：EGFR突變

17、NSCLC患者靶向治療全程管理,非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識(shí),Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,靶向藥物獲得性耐藥——透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì),影像學(xué)進(jìn)展是判斷耐藥的標(biāo)準(zhǔn)臨床耐藥是判斷耐藥的線索和補(bǔ)充分子耐藥能明確具體耐藥機(jī)制，指導(dǎo)后續(xù)治療,Gallant JN, et al. Cancer Discov. 2015 Nov;5(11):1155-63. Hata A

18、N, et al. Nat Med. 2016 Mar;22(3):262-9.,EGFR-TKI獲得性耐藥的主要機(jī)制,約2/3的EGFR-TKI耐藥進(jìn)展的患者發(fā)生了T790M突變,Yu HA, et al. Clin Cancer Res. 2013 Apr 15;19(8):2240-7.,血液檢測(cè)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展為克服耐藥提供了武器,Fenizia F, et al. Future Oncol. 2015;11(11):1611-2

19、3.,再活檢是肺癌精準(zhǔn)診療的重要步驟,臨床上再活檢通常應(yīng)用于：首次活檢未取得陽(yáng)性結(jié)果，但臨床高度懷疑惡性病變者首次取材組織過(guò)少或陽(yáng)性組織過(guò)少，僅能進(jìn)行惡性病變的初步診斷，無(wú)法提供進(jìn)一步的信息，如具體病理類(lèi)型、表皮生長(zhǎng)因子受體突變等患者先期治療有效，后出現(xiàn)進(jìn)展，原先縮小的病灶增大或出現(xiàn)新的病灶由于肺外周孤立性病灶精確取材難度高或病灶標(biāo)本的不均一性，致使假陰性高，往往需要再活檢,白沖, 王辰. 浙江醫(yī)學(xué) 2016; 16:1315-

20、1317.,T790M突變檢測(cè)：標(biāo)本類(lèi)型,Pirker R, et al. J Thorac Oncol. 2010 Oct;5(10):1706-13. Savic S, et al. Br J Cancer. 2008 Jan 15;98(1):154-60. 中國(guó)非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)雜志.2015;95(46):3721-3726.,T790M突變檢測(cè)：技術(shù)平臺(tái)的臨床應(yīng)用比較,@ Roche

21、 cobas V2*依照樣本建庫(kù)檢測(cè)深度和平臺(tái)不同而異#需有標(biāo)準(zhǔn)基線校正**組織的ARMS做參照張秋怡, 吳一龍, 周清. 中國(guó)腫瘤臨床 2014; 41(17):1125-1127.Zhu G, et al. J Mol Diagn. 2015 May;17(3):265-72.Paweletz CP, et al. Clin Cancer Res. 2016 Feb 15;22(4):915-22.,T790M突變狀態(tài)比

22、較：ctDNA VS 腫瘤組織,Sundaresan TK, et al. Clin Cancer Res. 2016 Mar 1;22(5):1103-10.,敏感性：6/10(60%)特異性：9/15(60%) 一致率：15/25(60%),差異性來(lái)源：其中6個(gè)血漿檢測(cè)T790M 為陽(yáng)性 ，其匹配的組織為陰性 ，其中一例再次活檢的組織檢測(cè)為T(mén)790M陽(yáng)性,,兩種標(biāo)本基因檢測(cè)互為補(bǔ)充，更好的反映腫瘤遺傳本質(zhì)與全貌,血漿T790M檢

23、測(cè)的假陰性率可高達(dá)31%,血漿T790M檢測(cè)的敏感性和特異性都低于外顯子19缺失和L858R血漿T790M檢測(cè)的假陽(yáng)性率：30%(47/158)血漿T790M檢測(cè)的假陰性率：31%(18/58),Oxnard GR, et al. J Clin Oncol. 2016 Oct 1;34(28):3375-82. Zarogoulidis P, et al. Clin Transl Med. 2017 Dec;6(1):6.,目前國(guó)

24、內(nèi)的EGFR檢測(cè)共識(shí),《非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測(cè)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》制訂專(zhuān)家組. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2015; 95(46):3721-3726.,NCCN指南推薦,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 8. 2017.,AURA 3 : 研究設(shè)計(jì),Mok TS,

25、 et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.,AURA 3主要終點(diǎn) : PFS(研究者評(píng)估，2016 WCLC),BICR的評(píng)估和研究者評(píng)估一致： HR 0.28 (95% CI 0.20, 0.38), p<0.001; 中位PFS 11.0 vs 4.2個(gè)月,Mok TS

26、, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.,AURA3：泰瑞沙緩解持續(xù)時(shí)間,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL0

27、3.03.,AURA3 所有亞組中均觀察到泰瑞沙獲益,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.,再次活檢已經(jīng)成為EGFR突變型NSCLC全程管理的關(guān)鍵,1. Remon J, Planchard D. Future Oncol 2015; 11(22):3069-

28、3081.2. Mok TS, et al. N Engl J Med 2017; 376(7):629-640.3. Piotrowska Z, Sequist LV. JAMA Oncol 2016; 2(7):948-954.,,,EGFR+患者全程管理流程圖,Novello S, et al. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v1-v27.,[適應(yīng)癥] 本品單藥適用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EG

29、FR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。本品單藥適用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。[用法用量 ] 本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)

30、。 當(dāng)不能整個(gè)片劑給藥時(shí)，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無(wú)需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過(guò)鼻胃管給予該藥液。 無(wú)需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。 劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過(guò)短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的

31、劑量 (見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 [不良反應(yīng)] 最常見(jiàn)(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反應(yīng)( ADRs )為腹瀉和皮膚反應(yīng)(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見(jiàn)于服藥后的第一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所[NCI]通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[CTC]3或4級(jí))。因ADR停止治療的患者有約3%。詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。,易瑞沙簡(jiǎn)明處方,審批編號(hào)：456,028.022有效期：2018年3月14日

32、,[禁忌] 己知對(duì)該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者。[注意事項(xiàng)]當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療時(shí)，推薦對(duì)所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)。如果腫瘤標(biāo)本不可評(píng)估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。只能使用經(jīng)論證可用于測(cè)定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測(cè)方法，檢測(cè)方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性的測(cè)定結(jié)果。非吸煙、組織學(xué)類(lèi)型為腺癌、女性或亞

33、裔更可能從本品的治療中獲益。這些臨床特點(diǎn)也和較高的腫瘤EGFR突變陽(yáng)性率相關(guān)。觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報(bào)告(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。如果患者呼吸道癥狀?lèi)夯?，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用本品，并對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。已觀察到肝功能檢查異常(包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，膽紅素升高)(見(jiàn)[不良反應(yīng)]), 偶見(jiàn)有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰

34、竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。已報(bào)道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR (International Normalised Ratio, 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或INR 的改變。能顯著而持續(xù)升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效(

35、見(jiàn)[藥物相互作用])。 僅供醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)人士參考 詳細(xì)處方資料備索,易瑞沙簡(jiǎn)明處方,審批編號(hào)：456,028.022有效期：2018年3月14日,泰瑞沙®簡(jiǎn)明處方,【藥品名稱(chēng)】通用名：甲磺酸奧希替尼片商品名：泰瑞沙®/TAGRISSO® 英文名：Osimertinib Mesylate Tablets 【成分】本品活性成份為甲磺酸奧希替尼 化學(xué)名稱(chēng)：N-{2-{[2-(

36、二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2 烯酰胺甲磺酸鹽 【適應(yīng)癥】本品適用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。  【規(guī)格】(1) 40 mg (2) 80 m

37、g（按C28H33N7O2計(jì)） 【用法用量】本品應(yīng)由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方使用，在使用本品治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC前，首先需要明確EGFR T790M突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確定存在EGFR T790M突變方可使用本品治療（詳見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。 劑量：本品的推薦劑量為每日80 mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。如果漏服本品1次，則應(yīng)補(bǔ)服本品，除非下次服藥時(shí)間在 12 小時(shí)以?xún)?nèi)。本

38、品應(yīng)在每日相同的時(shí)間服用，進(jìn)餐或空腹時(shí)服用均可。  【藥物不良反應(yīng)】極常見(jiàn)（≥1/10）：腹瀉、口腔炎、皮疹、皮膚干燥、甲溝炎、瘙癢、血小板計(jì)數(shù)下降、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少；常見(jiàn)（＞1/100至＜1/1）：間質(zhì)性肺??；少見(jiàn)（≥1/1000至＜1/100）：QT間期延長(zhǎng)。在亞太地區(qū)II期研究AURA 17的安全性數(shù)據(jù)與全球II期安全性數(shù)據(jù)一致。絕大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1或2級(jí)。最常報(bào)告的ADR有：腹瀉(29%

39、)和皮疹(20%) 【禁忌癥】對(duì)活性成分或任何輔料過(guò)敏；本品不得與圣約翰草一起服用。  【注意事項(xiàng)】EGFR T790M 突變狀態(tài)的評(píng)價(jià) 在對(duì)腫瘤 DNA(通過(guò)組織或血漿樣本)的 T790M 突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，必須使用穩(wěn)健、可靠和敏感的檢測(cè)方法。通過(guò)組織或血漿檢測(cè)后，如果T790M突變?yōu)殛?yáng)性，則提示可使用本品治療。然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測(cè)，且結(jié)果為陰性，則在可能的情況下應(yīng)再進(jìn)行組織檢測(cè)，這

40、是由于血漿檢測(cè)可能會(huì)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。 間質(zhì)性肺病(ILD)在臨床研究中，在使用本品的患者曾觀察到重度、危及生命或致死性的間質(zhì)性肺病(ILD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)。暫停用藥后，上述絕大多數(shù)事件均會(huì)改善或緩解。QTc間期延長(zhǎng)在服用本品的患者中出現(xiàn)過(guò)QTc間期延長(zhǎng)。如果可能，患有先天性長(zhǎng)QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品。心肌收縮力改變對(duì)于有已知心血管風(fēng)險(xiǎn)及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監(jiān)測(cè)心臟功能，

41、包括在基線和服藥期間測(cè)定LVEF功能。對(duì)于本品治療期間出現(xiàn)心臟事件相關(guān)癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監(jiān)測(cè)包括LVEF功能測(cè)定?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠：除非患者的臨床情況需要采用本品治療，否則妊娠期間不得使用本品。哺乳：采用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。  甲磺酸奧希替尼片藥物使用說(shuō)明書(shū), 2017. 僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考，詳情請(qǐng)見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū),審批編號(hào)：464,507.022有效期：2018年6月19日,如向阿

42、斯利康中國(guó)報(bào)告不良事件，請(qǐng)通過(guò)以下方式溝通 郵件: China.AZDrugSafety @astrazeneca.com 或 免費(fèi)熱線: 400 820 8116 或 直線電話: 021 5838 5073 非工作時(shí)間緊急聯(lián)系電話: 021-58385073 阿斯利康(中國(guó)) 地址：上海浦東張江高科技園區(qū)亮景路199號(hào) 郵編：201203 電話：(+ 86- 21)60302288 傳真：(+ 86- 21)58385159,