糖尿病治療展望二

1、兩類藥物的臨床比較,Boyle and Freeman. J Am Osteopath Assoc. 2007;107(suppl 3):S10-S16,目錄,降糖藥物治療新靶點Incretin類GLP-1擬似物或類似物DDP-IV 抑制劑 Amylin類Pramlintide其它可能降糖的化合物KATP通道開放劑大麻素-1（CB1）受體拮抗劑PPARαγ雙激動劑吸入式胰島素,Amylin,Amylin是由胰島β細胞

2、分泌的一種含37個氨基酸的多肽作為胰島素作用的補充，可以調節(jié)餐后葡萄糖吸收入血的速度但溶解度低，且有聚合傾向主要作用機制：減慢胃腸道排空及對營養(yǎng)物質的吸收減少食物誘發(fā)的胰高血糖素釋放,Edelman SV, et al. Int J Clin Pract. 2006, 60:1647–1653.,Amylin及胰島素在餐后血糖平衡中的調節(jié)機制,,,Amylin,胰腺,胰島素,,抑制餐后胰升糖素,肝臟,,,,,血糖,,組織,

3、腦,,減少食物攝入,減緩營養(yǎng)吸收,增加葡萄糖處理,胃,,Kleppinger EL and Vivian EM. Ann Pharmacother 2003;37:1082-9.,Pramlintide（普林蘭肽）,Amylin的25,28,29位脯氨酸取代類似物可溶且無聚合傾向推薦作為1型及2型糖尿病人餐時胰島素的補充與胰島素合用，可以改善總體血糖降低餐后血糖及血糖波動減少過度進食并有潛在減輕體重的作用,Kleppinger

4、 EL and Vivian EM. Ann Pharmacother 2003;37:1082-9.Edelman S, et al.Diabetes Care 2006, 29:2189–2195.,Pramlintide的作用（與基線值相比）,Marrero DG, et al. Diabetes Care, 2007, 30:210–216.,常見不良反應,* 事件數/患者年（均值±SE）,Karl D, et al

5、. Diabetes Technol Ther. 2007, 9:191-9.,pramlintide臨床應用注意事項,可作為優(yōu)化胰島素治療仍不能達標的糖尿病人餐時胰島素的補充，可與二甲雙胍或促泌劑合用可能增加胰島素低血糖發(fā)生風險，應慎重選擇合適病人：HbA1c<9％，應加強自我血糖監(jiān)測對胰島素治療方案依從性良好，且對胰島素應用非常熟練沒有無意識性低血糖史，6個月以內無重度低血糖事件無胃病或合并應用促胃腸蠕動的藥物餐

6、前皮下注射，注射部位應離胰島素注射部位至少2英寸應采取逐步調整的步驟起始Pramlintide治療，起始劑量在1型及2型糖尿病人不同。起始時餐時胰島素劑量應減少50％，并嚴格監(jiān)測血糖，調整胰島素劑量來優(yōu)化血糖。,Edelman SV, et al. Int J Clin Pract. 2006, 60:1647–1653.,pramlintide臨床應用評價,目前尚未明確證實其明顯的應用優(yōu)勢。增加餐時胰島素劑量更為簡便。為避免

7、持續(xù)體重增加， pramlinitide可作為餐時胰島素的補充起一定作用。需要進一步對患者生活質量及接受度進行評價。,Taylor JR and Campbell KM. J Fam Pract. 2007;56(3):207-15.,目錄,降糖藥物治療新靶點Incretin類GLP-1擬似物或類似物DDP-IV 抑制劑 Amylin類Pramlintide（普林蘭肽）其它可能降糖的化合物KATP通道開放劑大麻素-

8、1（CB1）受體拮抗劑PPARαγ雙激動劑吸入式胰島素,選擇性KATP通道開放劑（PCO）,2型糖尿病人胰島素第一時相分泌不足使肝糖生成增加，繼而導致β細胞分泌胰島素過多與2型糖尿病人糖耐量減退、β細胞功能衰竭有關與高血壓、炎癥、高脂血癥及動脈粥樣硬化的發(fā)生有關二氮嗪（Diazoxide）:目前用于高血壓危象的治療。通過抑制β細胞KATP通道，降低胞膜電壓及Ca2＋濃度，抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。改善胰島素瘤和胰島母細

9、胞瘤患者的高胰島素血癥。改善肥胖及糖尿病前期動物模型的高胰島素血癥，減輕體重、預防2型糖尿病。與胰島素聯合，可誘導β細胞休息，預防或延緩新發(fā)T1DM的進展。但SUR1選擇性不高，可能因血管副作用導致嚴重水腫、頭痛。,Bondo HJ, et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 1595–1615.Aizawa T, et al. Pharmacol Exp Ther. 1995, 275, 194.B

10、jork E,et al. Diabetes. 1996, 45, 1427.,內源性大麻素系統及其受體拮抗劑,內源性大麻素及其受體統稱為EC系統 , 調節(jié)食物攝取存在于大腦、參與體重控制的外周部位及邊緣系統和下丘腦短時間未進食后再攝食必須激活中樞神經系統EC系統主要是激活大麻素1（CB1）受體的結果給予肥胖動物選擇性 CB1受體拮抗劑可減輕體重在下丘腦和中樞神經系統抑制食物攝入增加胃腸道的飽腹感抑制周圍脂肪組織前脂肪細胞

11、的增殖, 增加脂聯素生成, 減少脂肪分解增加骨骼肌對葡萄糖的攝取,Jensen MD. Am J Med, 2007, 120 (9A):S25–S32,目前唯一進入臨床的選擇性 CB1 受體拮抗劑——Rimonabant（利莫那班）,一種烷基氨甲酰類似物已應用傳統口服降糖藥的 T2DM患者給予Rimonabant治療1年后：顯著降低HbA1c 水平0.7%體重下降5.3kg, 腰圍減少 5.2cmHDL- C水平增加，TG水

12、平降低符合代謝綜合征定義的患者減少副作用：惡心、頭暈、腹瀉、嘔吐、低血糖、疲勞, 多輕微且短暫但因抑郁或焦慮而停止治療的幾率分別是對照組的2.5倍和3倍2006年獲歐盟批準上市，但因對心理問題的副作用推遲了在FDA的申請,Scheen AJ, et al for the RIO-Diabetes Study Group. Lancet, 2006, 368(9548):1660.Fernandez JR, et al. Cu

13、rr Opin Investig Drugs, 2004, 5: 430.Christensen R,et al. Lancet. 2007, 370:1706-13,過氧化物酶增殖物活化受體（PPAR）家族,配體,受體,效應,貝特類降脂藥,噻唑烷二酮類,脂肪酸,PPARα,PPARγ,PPARδ,脂蛋白表達,過氧化酶體增殖,脂質合成,糖代謝,saltiol AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-69.

14、,,,,,,,,,,,,PPAR α/γ雙激動劑,PPARα/γ同時激動可互為補充，預防動脈硬化抑制炎癥因子的產生促進膽固醇的逆向轉運，減少泡沫細胞形成直接抑制粥樣斑塊處平滑肌細胞遷移和增殖，降低斑塊的不穩(wěn)定性減輕脂質紊亂，促進FFA吸收和分解，降低甘油三酯及總膽固醇水平目前發(fā)現的雙激動劑有Muraglitazar、Tesaglitazar、Naveglitazar等近20種，已證實它們的上述作用。但研究發(fā)現， PPARα

15、/γ雙激動劑可能導致心、肝、 腎功能異常及動物致癌性，很多藥物的研究已終止。,Zahradka P, et al. J Pharmacol Exp Ther , 2006, 317:651～659.Li AC, et al . J Clin Invest, 2004, 114:1564～1576.Balakumar P, et al. Pharmacol Res, 2007, 56:91–98.,目錄,藥物治療新靶點Increti

16、n 腸促胰島素擬似物（incretin mimetics）DDP-IV 抑制劑 普林蘭肽其它降糖藥KATP通道開放劑大麻素-1（CB1）受體拮抗劑——RimonabantPPARαγ雙激動劑吸入式胰島素,吸入胰島素發(fā)展史,1924年，第一篇關注吸入胰島素的文章發(fā)表1971年，Wigley在兔子身上發(fā)現了吸入胰島素的降糖作用，繼而在健康人及糖尿病人身上得到證實多種短效吸入胰島素給藥系統已經上市或處于臨床研發(fā)階段，長效

17、制劑也在研發(fā)中,De Galan, et al. 2006, 64:319-325,吸入胰島素在肺部的吸收,肺臟是良好的藥物吸收部位表面積大（成人約100m2）膜通透性高血流豐富最佳顆粒大小是1.5-2.5pm較大的顆粒沉積于氣管支氣管較小的顆粒易被呼出大約6-10％的吸入胰島素經過呼吸道粘膜進入體循環(huán)，屏氣不影響其生物利用度。,Setter SM, et al. Clin Therapeutics, 2007, 29:7

18、95-813.,Exubera®胰島素吸入器,重組DNA（rDNA）來源噴霧胰島素干粉大而輕的粉末顆粒60％為胰島素裝在小的水泡里室溫下是穩(wěn)定的霧狀胰島素平均直徑約3µm，易于在小泡沉積兩種小泡尺寸1mg≈2.7IU注射胰島素3mg≈8IU注射胰島素,Guntur VP and and Dhand R. Respir Care 2007,52:911–922.,不同給藥途徑藥代動力學：吸入及皮下、靜

19、脈注射人胰島素,Heinemann L, et al. Diabetic Medicine, 1997; 14: 63–72,,,皮下注射人胰島素（10U）,吸入胰島素（99U）,靜脈注射人胰島素（5U）,血清胰島素濃度（pmol/L),時間（分鐘）,吸入胰島素與皮下注射胰島素降低2型糖尿病患者HbA1c效果比較,平均HbA1c（％）,平均HbA1c（％）,治療持續(xù)時間（周）,1型糖尿病,2型糖尿病,Quattrin T, et al.

20、 Diabetes Care 2004, 27:2622–2627. Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004, 27:2356–2362.,24周時調整的治療組間差異： 0.16% [95% CI：0.01-0.32]),吸入胰島素與皮下注射胰島素使2型糖尿病患者達標率比較,患者達標率（％）,HbA1c（％）,,吸入胰島素（n=143）,,注射人胰島素（n=145）,Hollander PA,

21、et al. Diabetes Care 2004, 27:2356–2362.,吸入胰島素低血糖發(fā)生風險：1型及2型糖尿病,Setter SM, et al. Clin Ther. 2007;29:795-813.,與皮下注射相比，吸入胰島素對肺功能的影響,Dumas R, et al. Diabetes, 2005;54:A87. Quattrin T, et al. Diabetes Care, 2004;27:2622–7.

22、 Skyler JS, et al. Lancet 2001; 357:331–5.Skyler JS, et al. Diabetes Care; 2005, 28:1630–1635. Cappelleri JC, et al. Clin Ther, 2002;24:552–64. Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004;27:2356–62.,,,對胰島素治療的接受度：吸入胰島素治療 v

23、s 注射胰島素,愿接受胰島素患者比率（％）,缺陷：研究中接受吸入胰島素的患者為志愿參與者，可能本身即有主觀傾向性,Freemantle N, et al. Diabetes Care; 2005, 28, 427-428.Mathieu C and Gale EA. Diabetologia. 2008,51:1-5.,Exubera®的臨床應用缺陷,吸入器笨重，不易拆卸劑量換算麻煩需要將mg換算為IU1mg≈2.7I

24、U，3mg≈8IU，需將兩種劑量結合來計算總量可因劑量不精確而影響療效，尤其胰島素敏感的患者價格昂貴需進行肺功能測試仍需注射基礎胰島素,上市僅一年后，2007年10月18日輝瑞公司宣布召回Exubera®,Mathieu C and Gale EA. Diabetologia. 2008,51:1-5.,吸入胰島素AERx® iDMS的特點,,特點: 液體形式 呼吸導向系統 可調劑量系統

25、劑量記憶 單位系統 線性劑量,使用方便 給藥劑量可精確到1個單位，不用換算 劑量精確給藥 劑量效果呈線性關系,Mudaliar S. Expert Opin Investig Drugs,2007, 16:1673-1681.Brunner GA, et al. Diabetologia. 2001; 44:305-8.,AERx胰島素比皮下胰島素作用更快，且呈劑量依賴的線性關系,Brunner GA, et al.

26、 Diabetologia. 2001; 44:305-8.,需要明確或克服的問題,安全性：需要長期資料證實肺功能致癌風險：每種新的胰島素制劑均需考慮價格應有競爭力：需要較大規(guī)模生產便利性：應比胰島素注射更快、更簡單更好且較小的裝置可以彌補這個空白競爭力：目前僅與人胰島素相比有類似的效果應與胰島素類似物的最佳方案進行比較在控制血糖方面不應成為“第二選擇”,Mathieu C and Gale EA. Diabetol

27、ogia. 2008,51:1-5.,總 結,新的治療藥物針對目前藥物不能糾正的病理生理缺陷進行治療，從而可以使更多患者達標。但目前這些新藥降糖作用明顯弱于三類老藥（胰島素、磺脲類和雙胍類）。而且往往價格昂貴且與一些不良反應相關?？陀^看待這些新藥的療效和不良反應，將它們應用到合適人群、合適的方案中是最重要的。,Nathan DM. N Engl J Med. 2007;356:437-40.Triplitt CL. Am