腸菌、天然免疫及適應(yīng)性免疫與炎癥性腸病

1、<p>　　腸菌、天然免疫及適應(yīng)性免疫與炎癥性腸病</p><p>　　【關(guān)鍵詞】 炎癥性腸病；腸菌；免疫</p><p>　　炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD）包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC），其病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前大多學(xué)者認(rèn)為腸黏膜免疫調(diào)節(jié)異

2、常，持續(xù)腸道感染，腸黏膜屏障缺損，遺傳和環(huán)境等因素共同參與了疾病發(fā)生過(guò)程［1～3］。CD主要病理學(xué)表現(xiàn)為整個(gè)腸壁黏膜組織肉芽腫性炎癥，多發(fā)生在回腸末端和升結(jié)腸段，也可發(fā)生在口腔、食管、胃和肛門區(qū)；而UC僅限于結(jié)腸，少部分患者可累及回腸末端，主要表現(xiàn)為結(jié)腸壁淺表黏膜組織炎癥，可出現(xiàn)潰瘍和急性膿性白細(xì)胞浸潤(rùn)。</p><p>　　研究發(fā)現(xiàn)，腸黏膜先天性免疫應(yīng)答（innate immunity）和獲得性免疫應(yīng)答（ada

3、ptive immunity）共同參與了IBD的病理生理發(fā)生過(guò)程［1～4］。因此，了解腸道黏膜組織的先天性和獲得性免疫應(yīng)答對(duì)腸道黏膜組織炎癥反應(yīng)，抵抗腸道細(xì)菌感染，清除腸道病原微生物對(duì)機(jī)體的危害，以及IBD的發(fā)病機(jī)制等有重要意義。先天性免疫應(yīng)答是機(jī)體在長(zhǎng)期發(fā)育和進(jìn)化過(guò)程中，逐漸建立起來(lái)的一系列防御功能，能夠非特異地阻擋或清除入侵體內(nèi)病原微生物及體內(nèi)出現(xiàn)的突變、衰老和死亡細(xì)胞［5］。先天性免疫應(yīng)答是機(jī)體在外界抗原刺激條件下形成的非特異性的

4、免疫反應(yīng)，可迅速或數(shù)小時(shí)后形成，以清除病原體的侵入，是機(jī)體先天固有的。而獲得性免疫應(yīng)答是抗原特異性防御機(jī)制，在抗原刺激數(shù)天后形成免疫保護(hù)，以清除體內(nèi)特異性抗原，通常終生伴隨［6］。腸道先天性免疫系統(tǒng)由生理性屏障、腸黏膜組織內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)、各種細(xì)胞（腸上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)疫應(yīng)答的細(xì)胞通過(guò)分泌一些抗炎癥細(xì)胞因胞）、細(xì)胞因子及趨化因子組成。這些參與腸道先天性免子（TNFα、IL1）、活性氧和抑菌肽等

5、，吞噬、清除侵入的病原微生物［5</p><p>　　腸腔內(nèi)存在大量的細(xì)菌，這些細(xì)菌既是營(yíng)養(yǎng)腸道的必需菌，又具有促使腸道發(fā)育、阻止腸道病原微生物感染的作用。腸黏膜組織先天性免疫系統(tǒng)識(shí)別細(xì)菌抗原對(duì)維持黏膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，尤其是保持腸黏膜免疫耐受狀態(tài)起著重要作用。若打破腸黏膜組織內(nèi)免疫耐受，將造成腸道黏膜炎癥損傷、食物過(guò)敏反應(yīng)、致病性微生物感染等［4～6］。當(dāng)食物或細(xì)菌抗原接觸胃腸道后，大部分抗原成分主要由腸集合淋巴結(jié)

6、表面的M細(xì)胞吸收，還有少部分通過(guò)腸道黏膜固有層內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞的突觸直接伸向腸腔內(nèi)攝取，以及通過(guò)上皮細(xì)胞間的縫隙直接吸收，進(jìn)而引起一系列的腸黏膜局部免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)腸道黏膜免疫耐受，即對(duì)食物抗原不應(yīng)答。若打破此免疫耐受狀態(tài)，可以引起食物過(guò)敏反應(yīng)或炎癥損傷［7,8］。當(dāng)腸道內(nèi)細(xì)菌或食物抗原通過(guò)腸腔面的M細(xì)胞或通過(guò)其他途徑吸收進(jìn)入集合淋巴結(jié)及腸黏膜固有層后，巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞將抗原加工處理后傳遞至集合淋巴結(jié)的生發(fā)中心或腸黏膜固有層的淋巴細(xì)胞。在

7、TGFβ、IL4、IL5、IFNγ和抗原刺激下，B淋巴細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)化成細(xì)胞表面含IgG、IgA、IgE等特異性漿細(xì)胞，而T淋巴細(xì)胞激活分化成免疫效應(yīng)細(xì)胞（包括Th1、Th2、Th17細(xì)胞、C</p><p>　　腸黏膜先天性免疫系統(tǒng)擁有識(shí)別腸腔內(nèi)微生物抗原能力，這類微生物抗原稱為病原相關(guān)分子模式（PAMP），而機(jī)體防御細(xì)胞（如吞噬細(xì)胞）表達(dá)有識(shí)別PAMP的相應(yīng)受體，即模式識(shí)別受體（PRR）［9，10］。T

8、oll樣蛋白受體（TLR）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）蛋白是重要的PRR，主要表達(dá)在一些免疫細(xì)胞（如B、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞胞、中性粒細(xì)胞)及腸黏膜上皮細(xì)胞上，識(shí)別相應(yīng)的病原微生物抗原后，激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)，誘導(dǎo)細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NFκB激活，促使細(xì)胞因子和趨化因子等釋放，引起免疫應(yīng)答［9，10］。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)TLR4在IBD患者腸上皮細(xì)胞和固有層單核淋巴細(xì)胞上表達(dá)升高，IFNγ和TNFα可上調(diào)其表達(dá)。TLR4和TL

9、R5基因變異與一些IBD患者的疾病發(fā)展有密切關(guān)系，可能促使腸黏膜組織內(nèi)Th1細(xì)胞激活，造成黏膜炎癥損傷［11，12］。NOD2是CD的易感基因之一，其基因突變使其不能識(shí)別細(xì)菌胞壁酰二肽抗原，致使NFκB活性下降，引起腸黏膜抑制細(xì)菌感染能力下降，導(dǎo)致腸道黏膜炎癥損傷［13］。NOD2基因突變還引起腸黏膜內(nèi)潘氏細(xì)胞分泌防御素降低，導(dǎo)致腸道菌群清除異常，誘導(dǎo)腸黏膜組</p><p>　　腸道黏膜組織內(nèi)各種淋巴細(xì)胞受到

10、腸道病原微生物抗原特異性激活是IBD免疫病理學(xué)的重要特征。已有研究發(fā)現(xiàn)在IBD患者炎癥腸道黏膜組織內(nèi)有大量激活的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，如CD69+ CD40L+ T、CD25+ NK細(xì)胞、CD40+ CD80+ B、CD68+巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞 ［1～3］；腸黏膜組織內(nèi)淋巴細(xì)胞和一些基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞）表達(dá)高水平的黏附分子和輔助信號(hào)分子（如CD54、CD62L、CD106、RANKL、41BB）。這些免疫細(xì)胞在炎癥狀態(tài)下還可表達(dá)高水平的

11、細(xì)胞因子和趨化因子受體（如CCR5、CCR6、CCR9）、整合素（如α4β7 integrin）等，而腸黏膜組織內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表面表達(dá)高水平的趨化因子、選擇素(如Eselectin、Pselectin)和CD54(ICAM1)等，這些分子間的相互作用進(jìn)一步誘導(dǎo)血液循環(huán)中的白細(xì)胞向腸黏膜組織內(nèi)移動(dòng)、歸巢、浸潤(rùn)，促使局部炎癥應(yīng)答［1～3］。CD患者炎癥腸黏膜組織內(nèi)CD4+ T細(xì)胞經(jīng)體外刺激后產(chǎn)生大量Th1效應(yīng)的促炎癥細(xì)

12、胞因子（如IFNγ、TNFα、IL2）；而UC患者炎癥腸黏膜組織內(nèi)CD4+ T和NK</p><p>　　然而，上述臨床免疫學(xué)特征在個(gè)別IBD病例中不完全一致，尤其在CD患者早期，Th1和Th2兩種免疫應(yīng)答均可出現(xiàn)。故有學(xué)者提議使用先天性和獲得性免疫應(yīng)答異常來(lái)解釋，如CD患者表現(xiàn)有腸上皮細(xì)胞黏膜屏障缺損和通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)菌抗原激活NFκB的易感基因NOD2/CARD15突變引起腸道炎癥［13］。另外，在腸道黏膜

13、組織內(nèi)還發(fā)現(xiàn)具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞（如Treg、Th3和Tr1細(xì)胞），它們高表達(dá)FoxP3、CTLA4、GITR基因，分泌免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子（如TGFβ、IL10），這類細(xì)胞在維持腸道黏膜免疫耐受狀態(tài)中發(fā)揮著重要作用［1～3］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這些免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞可以阻斷試驗(yàn)性結(jié)腸炎發(fā)生，而體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞功能下降可能與IBD發(fā)生有密切關(guān)系。</p><p>　　總之，研究腸黏膜先天性和獲得性免疫應(yīng)答效應(yīng)對(duì)了解IB