新型2’-脫氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷類似物的合成和抗HCV活性研究.pdf

1、核苷及其類似物在藥物化學領域占有非常重要的地位，尤其是在治療腫瘤和病毒性疾病方面得到了廣泛的應用，目前，美國食品藥品管理局(FDA)批準的用于治療HIV、HBV、HCV和HSV感染的近40種藥物中，接近一半是核苷類藥物。
　　目前，全世界大約有1.7-2億人感染了丙肝病毒，是艾滋病病毒感染者的5倍，然而，還沒有預防HCV感染的疫苗問世，也沒有用于慢性丙肝的廣泛和有效的治療方法。HCV RdRp是NS5B蛋白的一部分，它負責病毒基因

2、組的復制，這種病毒的生化活性不存在于哺乳動物的宿主細胞中，因此，NS5B是選擇性HCV抑制劑的很好的靶標。現(xiàn)在，已經有幾種核苷類HCV NS5B RdRp抑制劑進入臨床試驗。
　　由于氟原子獨特的性質，在核苷中引入氟原子可能會帶來生物活性方面的巨大變化，糖基的2'，3'-位被氟取代還可以提高核苷的化學穩(wěn)定性，尤其是在酸性條件下的穩(wěn)定性，而且氟取代基也可以提高代謝的穩(wěn)定性。比如胸苷的2'-β-氫原子被氟取代得到的FMAU以及3'-羥

3、基被氟取代的化合物FLT都表現(xiàn)出很好的抗病毒活性。因此，氟代核苷的研究吸引了很大的關注。
　　1.目標化合物的設計
　　許多2'-β-C-甲基核苷類似物有抗HCV活性，如2'-C-甲基胞苷，它的2'-氟代衍生物有比它更強的抑制丙肝病毒的作用和更低的細胞毒性，2'-C-甲基4-氨基-5-氟吡咯[2，3-d]嘧啶核苷也是潛在的、無細胞毒性的HCV RNA聚合酶抑制劑，研究它的2'-氟代衍生物的抗HCV活性很有意義。
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4、.目標化合物的合成
　　以氰乙酸乙酯和溴乙縮醛為原料經過六步反應合成了4-氯-5-氟吡咯[2，3-d]嘧啶;
　　以D-木糖為原料，通過保護、脫保護、氧化、還原等方法共九步反應合成了3，5-二-O-芐基-1，2-二-O-乙?；?β-D-呋喃核糖;
　　4-氯-5-氟吡咯[2，3-d]嘧啶和3，5-二-O-芐基-1，2-二-O-乙?；?β-D-呋喃核糖以TMSOTf為Friedel-Crafts催化劑通過Silyl-Hi

5、lbert-Johnson反應形成核苷，然后經過脫保護、氧化、甲基化、氟化、氨化等方法合成2'-脫氧-2'-氟-2'-C-甲基-4-氨基-5-氟吡咯[2，3-d]嘧啶核苷25;
　　合成2'-脫氧-2'-氟-2'-C-甲基-4-氨基-5-氟吡咯[2，3-d]嘧啶核苷三磷酸26。
　　3.抗HCV活性試驗
　　測試2'-脫氧-2'-氟-2'-C-甲基-4-氨基-5-氟吡咯[2，3-d]嘧啶核苷25在Ava.5細胞、293

6、-Sip-L細胞和Huh7.5細胞培養(yǎng)內抗HCV活性，結果顯示，2'-脫氧-2'-氟-2'-C-甲基-4-氨基-5-氟吡咯[2,3-d]嘧啶核苷有較好的抗HCV活性，并且對正常細胞沒有毒性。2'-脫氧-2'-氟-2'-C-甲基-4-氨基-5-氟吡咯[2，3-d]嘧啶核苷三磷酸26在Huh7.5細胞培養(yǎng)內有較好的抗HCV活性，對正常細胞沒有毒性。
　　總之，本文成功的設計并合成了2'-脫氧-2'-氟-2'-C-甲基-4-氨基-5-氟