致癌物代謝酶MPO,GSTM1,UGT1A7和MEH基因多態(tài)與肺癌遺傳易感性.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、串囂協(xié)和囂科大學蔣士研究生論文呂文富致癌物代謝酶MPO,GSTMl,UGTIA7和MEH基因多態(tài)與肺癌遺傳易感性摘要本研究探謗髓過氧純麓酶(MPO)、谷虢甘虢轉(zhuǎn)移酶(GSTMl)、深苷二磷酸蘩糖醛酸轉(zhuǎn)移薅(UGTIA7)秘微粒傣巧戴詫黲農(nóng)解釋(MEH)基因多態(tài)與耱癌易感性的關(guān)系。以多重PCR、PCRSSCP、PCRDHPLC和PCRRFLP等方法分析了314例肺瘸患者和320例正常對照者MPO463G/A、GSTMl、∞““7Asnl2

2、9Lys—Argl31Lys及Trp208Arg和MEHTyrll3His及Hisl39Arg多態(tài)及其與肺癌最黢夔關(guān)系。結(jié)粟顯零,與攜繁MPO463GA或氳《基爨蓬個體籠較,攜帶463GG基因型者患臁鱗癌風鯰增高235接(95%CI1403,94))。分屢分據(jù)襲暖,在累積吸煙6_26包年的吸煙者中,攜帶463GG基因型者患肺鱗癌的風險是攜帶GA或丘《基因型者的33倍(校正的OR2050VS622;P=0023)。然而,此種風險增高與辯艨

3、瘞無關(guān)。UGTIA7多態(tài)氆等精癌風險璜高相獲。鴦UGTIA7“1/1基因登耽較,UGTlA7螺件基因型患艨瘞熬OR必l。809S%Cl103。312),UGTlA73罄因型的OR為159(95%C10962。63)。嘲刪7多態(tài)婦鱗癌風險不相關(guān)。攜帶MEH113Tyr/Tyr基因型者比攜帶MEH113His/His基因型者患腺癌風險高187倍(95%CI1182。95),患鱗癌風險高i55倍(95%C1096251),這種風除增高在暖瀣囂

4、窩鬣年齡囂孛鬟鴦顯蔫。擎倍鳘分撰表稠,攜帶MEH11掰赫j3鯔融者患肺鱗癌的風險比攜帶MEHtl3Tyr139His者惑161鎊(95%CIl。062。44),本研究朱發(fā)現(xiàn)GSTMl缺失與肺癌風險相關(guān)。這些研究結(jié)果表明,致癌物代謝酶基因變異是決定肺癌遺傳荔感性的重要因素。圭題誦:麓癌;期叼;UGTIA7;』I搖氆GSTMl=德傳荔感往中國協(xié)和醫(yī)科大學博士研究生論文呂文富—1L——1一日【J吾肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的腫瘤之一,在過去幾十年

5、的時間里,肺癌的發(fā)生率和死亡率在中國和世界其它一些國家呈逐年上升的趨勢。病因?qū)W研究表明,吸煙是肺癌最重要的致病因素,吸煙者患肺癌的風險約為不吸煙者的30倍;在中國,大約50%的肺癌死亡與吸煙有關(guān)11一。研究表明,室內(nèi)空氣和大氣污染13~、放射性氡【5J也與肺癌的發(fā)生相關(guān)。全世界有10億吸煙者,中國約占l/3,至少有3億人吸煙。因而,在中國,肺癌的發(fā)生率和死亡率極可能在將來超過其它任何種類的腫瘤,成為影響本世紀人口健康的最嚴重的疾病之一f

6、617]。目前普遍認為,化學致癌過程是致癌物經(jīng)代謝激活后損傷DNA,引起癌基因活化和戚抑癌基因失活,最后導致細胞癌變。香煙中的多環(huán)芳烴、雜環(huán)胺和亞硝胺類物質(zhì)均是作用明確的化學致癌物,這些致癌物經(jīng)代謝激活后與DNA加合使DNA損傷而啟動細胞癌型8】。然而,在吸煙人群中,只有不到20%的人患肺癌,提示在肺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中遺傳因素起重要的作用。隨著人們對腫瘤發(fā)生機制認識的不斷深入,現(xiàn)在普遍認為腫瘤是基因環(huán)境相互作用導致的一種疾病,遺傳因素

7、可能是腫瘤發(fā)生的內(nèi)在原因。在漫長的進化過程中,人類基因與外環(huán)境相互作用而不斷變化,在人類群體中呈現(xiàn)為基因遺傳多態(tài)。在人類基因組中,大約1kb就可能存在一個核苷酸變異即單核苷酸多態(tài)(singlenucleotidepolymorphism,SNP)。一個個體的全部遺傳多態(tài)構(gòu)成了該個體獨特的遺傳背景,成為其個體標志。這種多態(tài)性決定了不同個體對相同的環(huán)境變化反應(yīng)的差異,表現(xiàn)為對疾病包括腫瘤易感性上的差異,對藥物反應(yīng)的差異等等。越來越多的研究證

8、據(jù)表明,控制致癌物代謝,DNA損傷修復,以及細胞增殖、凋亡和分化的基因遺傳多態(tài)可能與腫瘤易感性的個體差異有關(guān)【9“】。人體代謝外來化合物的系統(tǒng)一般分為I相代謝酶如細胞色素P450類酶(cytoctlromeP450s,CYPs)和II相代謝酶如谷胱甘肽量轉(zhuǎn)移酶(glutathioneStransferasesGSTs)和Ⅳ_乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NaeetyltransferasesNATs)等。對于化學致癌物來說,CYPs的作用往往將無活性的

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