川芎揮發(fā)油軟膠囊中試放大及藥理毒理研究.pdf

1、腦血管疾病是威脅人類健康的最大殺手之一，分為缺血性腦血管疾病及出血性腦血管疾病。其中，缺血性腦血管疾病約占70％，又可分為短暫性腦缺血、腦梗塞等，發(fā)病多與動脈粥樣硬化有關(guān)。腦血管疾病在我國40歲以上人群中發(fā)病率高，隨著生活水平的提高，在青年人中發(fā)病率也逐年遞增，而且具有很高的致殘、致死率，復(fù)發(fā)率高。因此，缺血性腦血管疾病的預(yù)防與治療具有十分重要的意義。
　　長海醫(yī)院院內(nèi)制劑頭痛靈在臨床應(yīng)用已有30余年，深受神經(jīng)內(nèi)外科醫(yī)生的歡迎，在

2、缺血性腦血管疾病的一二級預(yù)防與治療方面發(fā)揮了發(fā)重大作用。但是，頭痛靈口服液也有很多應(yīng)用不便之處。如藥物為油水混合液體系不是特別穩(wěn)定，而且主要藥效成分內(nèi)酯類在水溶液中不易貯存、易分解。因而對于pH、貯存溫度及貯存時間具有較嚴(yán)格的要求。除此外，頭痛靈口服液不易攜帶，患者口服中藥液體制劑順應(yīng)性較差。
　　軟膠囊作為一種較新的劑型，在中藥劑型的改革方面發(fā)揮了巨大的作用。它具有外觀美觀、掩味性較好、生物利用度高等優(yōu)點而廣受藥學(xué)工作人員的歡迎

3、。
　　課題組成員之前即考慮將頭痛靈口服液轉(zhuǎn)化為軟膠囊劑型，并完成了以下四方面的工作。一、對川芎藥材中揮發(fā)油的提取方法進(jìn)行了篩選，主要從提取收率、主要成分含量差異、藥效三方面進(jìn)行了考察，最終確定了亞臨界CO2法萃取川芎揮發(fā)油。二、建立了川芎揮發(fā)油質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三、完成了川芎揮發(fā)油穩(wěn)定性試驗，確定了川芎揮發(fā)油的貯存條件。四、對川芎揮發(fā)油軟膠囊囊材及囊芯物進(jìn)行了初步的篩選。
　　本課題在原課題的基礎(chǔ)上，對于川芎揮發(fā)油軟膠囊的生產(chǎn)進(jìn)行

4、了中試工藝放大，并對放大后軟膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥效學(xué)、急性毒性、長期毒性等方面進(jìn)行了綜合評價。
　　本文第一部分對川芎揮發(fā)油軟膠囊中試放大工藝進(jìn)行了驗證，采用工廠中試設(shè)備，對于軟膠囊囊材中增塑劑、遮光劑、防腐劑的種類及用量進(jìn)行了進(jìn)一步的篩選，結(jié)合工業(yè)化實際生產(chǎn)需求，對于處方及工藝進(jìn)行了篩選及驗證。最終確定最佳軟膠囊囊材處方為明膠:甘油:水:氧化鐵紅:尼泊金乙酯=100:40:100:2.1:0.14，并按照該處方中試放大生產(chǎn)了

5、三批軟膠囊。
　　本文第二部分對中試放大生產(chǎn)的軟膠囊建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按照中國藥典(2010年版)軟膠囊項下制劑通則，對川芎揮發(fā)油軟膠囊的外觀性狀、鑒別、崩解時限、含量測定、微生物限度等方面進(jìn)行了一一考察，并制訂了詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　本文第三部分對中試放大生產(chǎn)的軟膠囊進(jìn)行了穩(wěn)定性的研究，按照中國藥典(2010年版)原料藥與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，依次進(jìn)行了高溫、高濕、光照等影響因素試驗，結(jié)果表明川芎揮發(fā)油軟膠囊在高溫、高濕及

6、光照條件下均不穩(wěn)定，在影響因素試驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了加速試驗及長期試驗，確定了川芎揮發(fā)油軟膠囊的貯存條件為陰涼處貯存并采用雙鋁包裝。
　　本文第四部分對中試放大生產(chǎn)的軟膠囊進(jìn)行了藥效學(xué)考察，采用MCAO大鼠模型，以腦梗死率及神經(jīng)體征缺失評分為依據(jù)，對照頭痛靈臨床應(yīng)用劑量，丁苯酞為陽性藥物，對川芎揮發(fā)油軟膠囊低、中、高三個劑量(30、100、300mg/kg)進(jìn)行了藥效考察，結(jié)果表明川芎揮發(fā)油軟膠囊(30和100mg/kg)預(yù)防性

7、給藥，可顯著地減輕急性腦缺血損傷，改善神經(jīng)學(xué)評分，其作用與臨床常用藥物丁苯酞作用無顯著性差異。為軟膠囊臨床應(yīng)用劑量及后續(xù)的安全性評價提供了依據(jù)。
　　本文第五部分對中試放大生產(chǎn)的軟膠囊進(jìn)行了急性毒性考察，結(jié)果表明川芎揮發(fā)油軟膠囊囊芯物灌胃對小鼠的LD50為1594.92mg/kg,其95%可信限為1443.80~1765.51mg/kg。川芎揮發(fā)油軟膠囊灌胃對大鼠的LD50為2115.24mg/kg，其95%可信限為1849.86

8、~2438.34mg/kg。為川芎揮發(fā)油軟膠囊的長期毒性考察提供了依據(jù)。
　　本文第六部分對中試放大生產(chǎn)的軟膠囊進(jìn)行了長期毒性考察。結(jié)果表明，大鼠灌胃給予川芎揮發(fā)油軟膠囊100~1000mg/kg28天，安全劑量（NOAEL）為300mg/kg，毒性劑量為1000mg/kg。主要毒性反應(yīng)為攝食量和體重增長有減緩趨勢，BU升高。臨床使用時應(yīng)注意高劑量時藥物對消化系統(tǒng)（胃腸道）、泌尿系統(tǒng)（腎臟）可能存在的影響。該部分為川芎揮發(fā)油軟膠囊