抗流感病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系研究及分子設計.pdf

1、對流感藥物的疏忽引發(fā)了全球性的流感藥物短缺問題。目前市場上只有2種主要的流感藥物。同時，對禽流感的擔心，促使各國政府采取了相應的藥物儲備措施，結(jié)果導致流感藥物的需求變得更加緊張。不過這也帶來了一個積極的結(jié)果：流感藥物研究領(lǐng)域開始復蘇。自從1983年確定了流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA）的晶體結(jié)構(gòu)及其與天然底物唾液酸的共晶結(jié)構(gòu)以來，流感病毒 NA抑制劑的研究，尤其是其唾液酸類似物的研究取得了突破性進展。對晶體結(jié)構(gòu)的了解允許人們進行分子模擬研究，

2、進而設計開發(fā)高效、高選擇性的抑制劑。如果能通過進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，提高其活性將有望成為一類新的高效抗流感病毒藥物，而構(gòu)效關(guān)系研究是藥物設計的一種重要方法，它對于設計和篩選生物活性顯著的藥物以及闡述藥物的作用機理等具有指導作用。因而構(gòu)建這些化合物的分子結(jié)構(gòu)與生物活性之間的定量相關(guān)模型對于研究、設計和開發(fā)出高效抗流感藥物具有重要意義。
　　本論文從神經(jīng)氨酸酶抑制劑的作用機制出發(fā)，在總結(jié)前人的研究成果的基礎上，運用2D-QSAR和3D-QS

3、AR的技術(shù)，設計出全新的可能具有抗病毒活性的目標化合物，以供生物活性篩選。開展的工作主要有以下幾個方面。
　?、龠\用分子距邊矢量（MEDV）對123種神經(jīng)氨酸酶抑制劑進行了模擬建摸研究，得到了3變量的定量構(gòu)效關(guān)系模型：R=0.705，SD=3.136，R2CV=0.457，SDCV=1.308。
　　在MEDV描述子所建模型的計算結(jié)果中不論是估計能力還是預測能力均不是很理想。從上面的結(jié)果可以看到在進行交互檢驗時其R2CV值為

4、0.457，這表明在建模的過程中出現(xiàn)了過擬和現(xiàn)象。其主要原因可能是結(jié)構(gòu)的復雜性增加，其高級結(jié)構(gòu)影響就變得明顯。整個分子的性質(zhì)就不僅僅取決于該分子內(nèi)原子的電性大小以及彼此之間的距離了，還包括原子間得空間距離、相互之間的空間作用力等。MEDV已經(jīng)不能準確描述該分子。從而說明MEDV描述子不尚太適用于神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)表征。
　?、谠谇懊嬗肕EDV描述子對123種神經(jīng)氨酸酶抑制劑的所建模型的計算結(jié)果中，估計能力還和預測能力均不是很理

5、想，故改用了實驗室的MEIV描述子進行模擬建摸研究，同樣得到了3變量的定量構(gòu)效關(guān)系模型，建摸結(jié)果為R=0.715，SD=3.136，R2CV=0.475，SDCV=4.823。
　　從上面的結(jié)果可以看到在進行交互檢驗時其R2CV值從0.457提高到了0.475，SDCV從1.308降到了1.286，普通檢驗R值從0.705提高到了0.715，SD從1.298降到了1.293，但結(jié)果總的來說都不是很理想。從而說明MEIV描述子同樣不

6、太適用于神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)表征。即2D-QSAR技術(shù)對神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)表征存在一定的缺陷和不足。
　?、蹚膶嶒炇覂煞N2D-QSAR即MEDV，MEIV建模效果來看結(jié)果都不是十分理想，于是再利用基于與化合物的三種非鍵作用方式（靜電、立體、疏水）的三維分子表征方法—三維全息原子場作用矢量（3D-HoVAIF）對神經(jīng)氨酸酶抑制劑的123個化合物進行定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究。運用逐步線性回歸（SMR）篩選變量后。用多元線性回

7、歸(MLR)建模得到了9變量模型，相關(guān)系數(shù)為R=0.885，留一法檢驗的復相關(guān)系數(shù)為R2CV=0.736。顯然，3D-HoVAIF能夠較好地表征神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)，所建模型具有很好的內(nèi)部估計能力和外部預測能力。
　　為了深入分析3D-HoVAIF對神經(jīng)氨酸酶抑制劑樣本集的表達和建模性能，這里將123個抑制劑分為訓練集和測試集，分別為100和23個樣本。同樣的用本實驗室提出的三維全息原子場作用矢量（3D-HoVAIF）對100個

8、神經(jīng)氨酸酶抑制劑進行結(jié)構(gòu)表征，然后采用逐步回歸對變量進行篩選后，運用偏最小二乘建立3D-HoVAIF描述子與神經(jīng)氨酸酶抑制劑活性之間的QSAR模型。結(jié)果：復相關(guān)系數(shù)(R)，交互校驗的復相關(guān)系數(shù)(Q2)和模型的標準偏差分別為R2=0.805，SD=0.936，Q2=0.657，并對文獻中23個藥物和設計的10個系列化合物進行了預測，模型具有良好的穩(wěn)定性和預測能力。表明三維全息原子場作用矢量能較好表征該類分子結(jié)構(gòu)信息值得進一步推廣應用。

9、r>　　④基于分子二維結(jié)構(gòu)信息的MEDV，MEIV和分子三維結(jié)構(gòu)信息的三維原子場全息作用矢量(3D-HoVAIF)的構(gòu)效關(guān)系研究，再根據(jù)NA的活性點以及與NAI的綴合特性和參考已有研究成果，我們重點放在已上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)的結(jié)構(gòu)改造，尤其是母環(huán)的改造上，設計出了10個系列的化合物，并對其活性進行了預測，其中部分化合物活性值較高，有望成為下一步合成藥物，對新型神經(jīng)氨酸酶抑制劑的開發(fā)可提供一定的理論指導，有一定的理論價值和實踐