三氧化二砷對多發(fā)性骨髓瘤細胞組蛋白去乙?；缸饔玫膶嶒炑芯?pdf

1、第二軍醫(yī)大學博士學位論文三氧化二砷對多發(fā)性骨髓瘤細胞組蛋白去乙酰化酶作用的實驗研究姓名：屈曉燕申請學位級別：博士專業(yè)：內科學（血液?。┲笇Ы處煟汉罱?0100501第二軍醫(yī)大學博士學位論文ROS可以加強As203介導的細胞毒性作用。3、免疫增強作用：As203可以增強細胞的免疫功能而起抗MM的作用。4抗血管生成作用：有學者研究發(fā)現(xiàn)As203抑制MM細胞在骨髓微環(huán)境的生長，發(fā)現(xiàn)As203能減少MM細胞與骨髓基質細胞的黏附，抑制血管內皮生長

2、因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的產生。但是，目前As203抗骨髓瘤的確切作用機制仍然不清楚。三價的砷，包括亞砷酸鈉及可溶性更高的As203可以通過與帶有含硫基團的蛋白作用從而抑制體內很多種酶的活性。三價砷可以與一些重要蛋白上的密集的半胱氨酸殘基作用，進而發(fā)揮其生物學效應。因此，富含半胱氨酸或是含有易接近的巰基的蛋白就有可能成為三價砷作用的靶點。真核細胞轉錄受DNA折疊方式的影響。靜止期細

3、胞，DNA緊密折疊以防止轉錄因子進入。染色質是DNA的載體，目前廣泛認為局部的染色質結構是調節(jié)基因表達的一個重要因素。染色質的結構受組蛋白翻譯后修飾的影響。翻譯后修飾有甲基化、磷酸化、乙?；?。組蛋白乙?；乃绞芙M蛋白乙?；?histoneacetyltransferase，m玎)和組蛋白去乙?；?histonedeacetylase，HDAC)的調節(jié)。組蛋白乙?；降脑黾?高度乙酰化)伴隨著轉錄活性的增加，乙酰化水平下降(低乙

4、?；?則基因表達受抑。HDAC作為調控基因的關鍵蛋白酶，其功能異常被證實與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關。既往研究表明，多個HDAC帶有含半胱氨酸的區(qū)域，HDAC6在其C端有一段富含半胱氨酸和組氨酸的區(qū)域。HDAC2氨基酸序列的262和274位點為半胱氨酸，進一步研究表明半胱氨酸的S亞硝基化可導致HDAC2活性下降。鑒于AS203對富含半胱氨酸或是含有易接近巰基的蛋白的作用，HDAC具有與AS203結合的結構基礎。我們的實驗將研究As203對HD

5、AC的作用，是否抑制HDAC的活性，通過對HDAC的作用，進而影響到HDAC的底物，以及和這些底物蛋白相互作用的蛋白，從而改變下游的效應。這些目前國內外都還沒有相關的研究報道。對As203在MM治療中作用的深入研究，對于MM的臨床治療具有十分重要的理論和實踐意義。因此，我們檢測]“As203對HDAC是否有抑制作用；以骨髓瘤細胞系NCIH929為研究對象，不同濃度和不同時間As203處理骨髓瘤細胞株和MM患者原代細胞后，觀察HDAC在胞