雙氫青蒿素合成及其生產(chǎn)可行性研究.pdf

1、雙氫青蒿素是我國(guó)自行研制抗瘧新藥青蒿素的一個(gè)重要衍生物，已被2000年版中國(guó)藥典及國(guó)際藥典第3版收載，表明其已受到廣泛關(guān)注。然而由于雙氫青蒿素合成工藝復(fù)雜、成本較高，產(chǎn)物分離困難，產(chǎn)率和產(chǎn)品純度偏低等缺點(diǎn)，導(dǎo)致雙氫青蒿素市場(chǎng)緊缺、價(jià)格昂貴。因此，有必要對(duì)雙氫青蒿素合成及檢測(cè)等方面進(jìn)行深入研究，以利于它的進(jìn)一步發(fā)展和普及。
　　 本文系統(tǒng)研究了雙氫青蒿素的合成工藝，實(shí)驗(yàn)以產(chǎn)率和產(chǎn)品純度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用青蒿素為原料，硼氫化鈉為還原劑

2、，合成了雙氫青蒿素。反應(yīng)所得產(chǎn)物經(jīng)數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀、高級(jí)數(shù)碼生物顯微鏡、紫外可見分光光度計(jì)（UV）、傅立葉紅外（FTIR）、高效液相色譜（HPLC）及核磁共振波譜（NMR）等進(jìn)行了確證。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和理論分析，得到如下主要結(jié)論：
　　 （1）采用非催化還原法合成雙氫青蒿素，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)討論了青蒿素用量、溶劑選擇及用量、還原劑用量、反應(yīng)時(shí)間等因素對(duì)青蒿素還原反應(yīng)的影響。在此基礎(chǔ)上，確定了正交試驗(yàn)的因素為還原劑用量、反應(yīng)時(shí)間

3、、溶劑用量和去離子水用量，選用L9（34）正交試驗(yàn)法對(duì)雙氫青蒿素合成工藝條件進(jìn)行優(yōu)選。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：正交最優(yōu)方案為青蒿素用量1.5g、還原劑用量1.0g、反應(yīng)時(shí)間1.5h、溶劑用量100mL和去離子水用量300mL，此條件下反應(yīng)產(chǎn)率為72.03％，產(chǎn)品純度高達(dá)99.84％。
　　 （2）在相轉(zhuǎn)移催化法合成雙氫青蒿素的反應(yīng)中，綜合實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果，青蒿素用量1.5g、70％甲醇溶劑用量120mL、相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇400約為0.7g

4、、還原劑硼氫化鈉用量1.0g、混合添加劑磷酸氫二鈉0.125g和磷酸二氫鈉0.875g、反應(yīng)時(shí)間1.5h、冰凍去離子水400mL為最佳工藝條件，此時(shí)產(chǎn)率高達(dá)95.06％，產(chǎn)品純度達(dá)到99.49％。
　　 （3）熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定雙氫青蒿素的熔點(diǎn)為145～151℃，與藥典規(guī)定值基本相符；高級(jí)數(shù)碼生物顯微鏡研究表明產(chǎn)品表面形態(tài)發(fā)生改變，確實(shí)青蒿素被還原；HPLC圖譜分析產(chǎn)品出峰時(shí)間與對(duì)照品出峰時(shí)間一致；由FTIR及NMR對(duì)雙氫青蒿素進(jìn)行

5、結(jié)構(gòu)鑒定，證實(shí)所得產(chǎn)品為雙氫青蒿素；雙氫青蒿素乙醇溶液和2％NaOH溶液在60℃水浴恒溫中反應(yīng)0.5h后，在波長(zhǎng)238nm和292nm處產(chǎn)生兩個(gè)吸收峰，其中238nm處有最大吸收且吸收峰靈敏度高，可用于測(cè)定雙氫青蒿素的純度。
　　 （4）通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化法的三次平行放大試驗(yàn)，得到了產(chǎn)品平均產(chǎn)率為86.1％，平均純度為98.02％，以此工藝實(shí)驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，設(shè)計(jì)年產(chǎn)1噸雙氫青蒿素的工業(yè)生產(chǎn)線，對(duì)產(chǎn)品的市場(chǎng)需求及工藝可行性進(jìn)行了分析，并