肝素修飾物對經fibrinogen參與的腫瘤細胞與血小板間相互作用的抑制研究.pdf

1、惡性腫瘤是目前威脅人類健康的主要疾病之一。腫瘤惡性化的主要特征是轉移，其中血源性轉移是主要途徑，這個過程是復雜的多步驟和多環(huán)節(jié)的。其中進入血液循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細胞與血小板形成“微血栓”是腫瘤細胞通過血源轉移形成轉移灶必不可少的步驟。在“微血栓”形成過程中，血漿蛋白、細胞上的各種粘附分子，尤其是選擇素和整合素，發(fā)揮著重要作用。目前的研究結果表明，fibrinogen、凝血酶等對腫瘤細胞和血小板的相互作用起到促進作用，對轉移灶的形成也起到關

2、鍵作用。但是，它們是怎樣參與腫瘤細胞與血小板間的相互作用，篩選有效的抑制劑用以拮抗這種相互作用一直抗腫瘤研究關注的問題。 臨床上廣泛應用的抗凝血藥物——肝素，也被臨床上用作癌癥病人術后輔助治療的抗轉移藥物，并已被證明在多方面有抗腫瘤轉移的能力。但是肝素的抗凝血活性帶來的潛在出血危險限制了它在抗腫瘤轉移方面的應用。于是，人們利用化學修飾的方法制備了多種具有低抗凝血活性的肝素，并通過體內和體外的實驗證明，這些具有低抗凝血活性的肝素修

3、飾物能有效的抑制腫瘤轉移。 在本研究中，我們選取了小鼠黑色素瘤細胞系B16F10和人惡性黑色素瘤細胞系A375，系統(tǒng)地分析了這兩種腫瘤細胞系與fibrinogen，及經fibrinogen預孵育后與單一的血小板在靜止和流動狀態(tài)下的相互作用，以及肝素和低抗凝血肝素修飾物對這種相互作用的抑制。結果表明，B16F10和A375這兩種腫瘤細胞能夠與fibrinogen在靜止和層流條件下結合，能夠通過fibrinogen的作用增強與血小板

4、間的相互作用；肝素以及肝素修飾物可以顯著的抑制瘤細胞與fibrinogen，及經fibrinogen預孵育后與血小板間的粘附。通過對不同修飾物抑制效果的比較，我們得出，CR—Heparin和2/3ODS—Heparin的綜合效果最好。 為了進一步分析其中的機制，我們通過特異性的單克隆抗體標記、阻斷性抗體抑制及流式細胞儀分析，證明腫瘤細胞上高表達的β3整合素、αvβ3整合素和血小板上豐富的α11bβ3整合素起到關鍵的作用。