功能性聚合物納米載體聯(lián)合傳輸siRNA和化療藥物在腫瘤治療中的研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的健康,它與心腦血管疾病和呼吸道疾病一起,成為死亡率最高的三大疾病。為實(shí)現(xiàn)較好的腫瘤的治療效果,往往需要結(jié)合多種不同的治療手段。
　　 陽(yáng)離子膠束獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使之可以方便的同時(shí)負(fù)載和傳輸siRNA和抗癌藥物,從而可能同時(shí)發(fā)揮RNAi和化療治療癌癥的作用。此類雙載體的研究具有非常重大的意義。因此,我們?cè)O(shè)計(jì)并成功合成了以下幾種可用作siRNA和化療藥物聯(lián)合傳輸?shù)男滦涂山到獾木酆衔镄碗p載體體系。
　　 (1

2、)聯(lián)合傳輸siRNA和化療藥物至肝癌細(xì)胞導(dǎo)致協(xié)同作用的多級(jí)組裝載體的研究
　　 設(shè)計(jì)并成功合成了兩親性聚合物線性聚乙烯亞胺-聚己內(nèi)酯。并通過(guò)其自組裝形成的陽(yáng)離子膠束同時(shí)負(fù)載BCL-2 siRNA和疏水性抗癌藥物DOX。與此同時(shí),合成了連接有腫瘤靶向基團(tuán)的陰離子型共聚物葉酸-聚乙二醇-聚谷氨酸,其可通過(guò)靜電作用包覆在該陽(yáng)離子膠束雙載體的表面,起到屏蔽部分正電荷并引入靶向特異性傳輸?shù)淖饔?。我們將以上體系稱為多級(jí)組裝雙載體體系。在特定

3、的N/P比和C/N比(FA-PEG—PGA中的羧基的摩爾數(shù)與PEI-PCL中的氨基的摩爾數(shù)的比值)的條件下,該多級(jí)組裝雙載體表現(xiàn)出很高的轉(zhuǎn)染效率以及理想的藥物控制釋放。對(duì)比非靶向載體,用靶向載體傳輸BCL-2 siRNA,會(huì)在mRNA和蛋白表達(dá)水平都產(chǎn)生較高的基因靜默,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,并提升同時(shí)負(fù)載的抗癌藥物DOX的治療效果。進(jìn)而實(shí)現(xiàn)RNAi和化療治療癌癥的協(xié)同作用。
　　 (2)靶向修飾的三元共聚物聯(lián)合傳輸siRNA和化

4、療藥物至卵巢癌細(xì)胞導(dǎo)致協(xié)同作用的研究
　　 設(shè)計(jì)并合成了靶向型三元共聚物葉酸-聚乙二醇-聚乙烯亞胺-聚己內(nèi)酯。它既保持了小分子量IPEI的低毒性,也憑借PCL而引入了可生物降解性。更重要的是通過(guò)FA-PEG段可以進(jìn)一步降低載體的毒性,并引入了腫瘤靶向分子葉酸。實(shí)驗(yàn)證明:通過(guò)三元共聚物在水中自組裝形成的陽(yáng)離子型膠束,可以同時(shí)負(fù)載并特異性地傳輸siRNA和化療藥物至腫瘤細(xì)胞。通過(guò)siRNA的作用,顯著提高了細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性,

5、從而提高藥物的治療效果。
　　 (3)用陽(yáng)離子聚合物膠束同時(shí)傳輸藥物和靶向PEG化siRNA至卵巢癌細(xì)胞的研究
　　 通過(guò)簡(jiǎn)單的化學(xué)鍵合,將帶有靶向功能基團(tuán)的PEG,通過(guò)GFLG與BCL-2siRNA相連,制得了靶向PEG化的siRNA,并利用雙載體PEI-PCL陽(yáng)離子膠束對(duì)其進(jìn)行負(fù)載,進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明這是一種非常高效的siRNA和化療藥物的聯(lián)合傳輸體系。傳輸靶向PEG化siRNA比傳輸未改性的siRNA獲得了