VEGF和PDGFB受體酪氨酸激酶抑制劑對小鼠角膜新生血管抑制作用的實驗研究.pdf

1、正常角膜是透明無血管的,周圍血管止于角膜緣。在感染、外傷或免疫反應等病理狀態(tài)下,毛細血管由角膜緣向角膜內生長,形成角膜新生血管(corneal neovascularization CNV)。雖然新生血管對清除炎癥、傷口愈合、抑制角膜融解等有一定促進作用,但角膜新生血管可嚴重影響視力,破壞角膜正常微環(huán)境而使前房相關免疫偏離(anterior chamber-associated immune devimion)消失,從而顯著增加角膜移植

2、術后的排斥發(fā)生率,排斥率可高達90％[1]。在我國,僅眼外傷所致的CNV就約占整個角膜疾病的10％[2]。就上海地區(qū)而言,復旦大學眼耳鼻喉科醫(yī)院每年所進行的500多例各類角膜手術中,超過2/3的患者有角膜新生血管。另外,還有不少患者因嚴重的角膜血管化而失去手術機會。雖然科研人員進行了大量的實驗與臨床研究,角膜新生血管引起的失明及其伴隨的角膜移植術后的高排斥率仍然是眼表疾病領域急待解決的棘手問題。
　　 新生血管主要由三部分構成:

3、內皮細胞、周細胞和基底膜[3]。其形成的實質是內皮細胞增殖、遷移和重組的過程。血管發(fā)生的步驟為:a)血管內皮細胞、周細胞的活化;b)基底膜的降解;c)活化血管內皮細胞、周細胞的遷移與增生;d)新生毛細血管腔的形成;e)新生毛細血管周邊周細胞的出現(xiàn);f)新生基底膜的形成;g)毛細血管環(huán)的形成。
　　 既往的研究表明,在錯綜復雜的調控機制中,血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor VE

4、GF)被認為是新生血管發(fā)生、發(fā)展中起關鍵作用的因子[4-7]。在病理情況下,VEGF異常高表達,導致其靶細胞血管內皮細胞的增殖和活化。活化的內皮細胞分泌基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)等降解基底膜和細胞外基質,使自身游離并開始遷移,從而引起新生血管的出芽生長。因此,各種治療角膜新生血管的靶點也集中在抑制血管內皮細胞的增殖、遷移方面。多種針對VEGF途徑的抗新生血管治療取得了一定的成效[8-10]

5、。但是在新生血管形成的晚期,阻斷VEGF途徑并不能有效抑制已形成的新生血管。由于抗VEGF治療新生血管的局限性,血管周細胞在血管形成中的作用和意義逐漸為人們所重視。
　　 根據(jù)Cursiefen對196例新生血管化角膜的病理研究結果顯示[11],在新生血管形成的2周左右,約80％的新生血管有周細胞包裹?；A研究表明,血管內皮細胞分泌血小板衍生因子-B(PDGFB),而周細胞的胞膜上有PDGFR-β受體。通過PDGFB與受體結合,

6、周細胞被募集在血管內皮細胞周圍,與此同時周細胞可分泌VEGF,通過旁分泌的方式作用于血管內皮細胞,以維持血管內皮細胞的穩(wěn)定[12]。兩種細胞相互作用實現(xiàn)“共生”。周細胞的出現(xiàn),是新生血管“成熟”的標志。在這個階段,血管內皮細胞對外源性VEGF的依賴大大降低[11]。這也是在新生血管形成的晚期,單純通過抑制VEGF通路療效不佳的原因之一。另外,血管內皮細胞和周細胞還通過彼此間直接接觸進行調節(jié),通過這種調節(jié),周細胞可對血管生成起控制作用。<

7、br>　　 因此,通過阻斷PDGFB的信號轉導,抑制血管周細胞在內皮細胞外的集聚,使周細胞與內皮細胞失去接觸,失去周細胞支持的內皮細胞,一旦失去VEGF的刺激將發(fā)生細胞凋亡,而最終導致新生血管退化。這個推論在抑制腫瘤新生血管方面得到初步證實[14-16]。
　　 VEGF和PDGFB通過其相應受體發(fā)揮生物學效應。這兩類都是跨膜受體,其胞內段有酪氨酸激酶結構域,屬于受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase