兩個心臟系統(tǒng)疾病家系的分子遺傳學研究.pdf

1、肢帶型肌營養(yǎng)不良(limbgirdlemusculardystrophies,LGMD)是一組遺傳異質性肌源性疾病,主要表現為四肢對稱性的近端肌肉進行性無力萎縮。根據該病的遺傳方式不同,常可分為常染色體顯性遺傳(LGMD1型)和常染色體隱形遺傳(LGMD2型)[1],由于不同基因的缺陷,每型又分為許多亞型?，F1型有8個亞型(1A-1H),其致病基因已被確定,2型有16個亞型(2A-2P),其2A-2K致病基因和蛋白產物已被明確[3]。其

2、他形式的致病編碼基因現還是一個未知數,仍在探索之中。針對本研究家系的臨床特點和病理研究表現,初步診斷為LGMD1B型。
　　肢帶型肌營養(yǎng)不良1B(LGMD1B)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病,主要表現為進行性的骨盆帶和肩帶肌肉萎縮,以對稱性下肢近端進行性肌肉萎縮開始,逐漸影響到上肢肌肉萎縮,伴有心臟傳導障礙的擴張型心肌病導致心律失常甚至心臟猝死[10]。LGMD1B與位于1q21上的核纖層蛋白LaminA/C編碼基因突變相關,臨床

3、資料和基因診斷是對心臟病治療和遺傳咨詢至關重要的作用。
　　遺傳性脊髓小腦性共濟失調(spinocerebellarataxias,SCAs),是一類具有高度的臨床異質性和遺傳異質性的神經系統(tǒng)退行性疾病,多為常染色體顯性遺傳(ADSCAs),也有常染色體隱性遺傳(SCARs)和X連鎖隱性遺傳(SCAXs)。該病主要累及脊髓、小腦和腦干,臨床表現為小腦性共濟失調,伴有構音障礙、吞咽困難等復雜的錐體系及錐體外系癥狀。目前已經定位了33

4、個SCA亞型的染色體位置,克隆了21個SCA亞型的致病基因,其中與動態(tài)突變有關的亞型主要有SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17(編碼區(qū)CAG擴增),SCA8(5'UTR的CTG擴增),SCA12(5'UTR的CAG擴增),SCA10(內含子ATTCT擴增),SCA31(內含子TGGAA擴增)和SCA36(內含子GGCCTG擴增)[21]。
　　先天性房間隔缺損(atrialseptaldefect,ASD)

5、是指心房在發(fā)育過程中房間隔吸收和融合出現異常,左右心房之間殘留未關閉的房間隔,是先心病中最常見的病變。房缺可單獨存在,也可與其他心血管畸形合并存在,絕大部分由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起,但也有單基因遺傳的房缺家系。
　　這次研究主要對來自西南地區(qū)的1例LGMD和1例SCA伴房間隔缺損先證者進行家系的調查并收集相關的臨床資料,分別對其進行基因診斷和突變篩查,不僅對患者確認了診斷,還可以確認或者排除家系中其他的癥狀,更細化了基因突

6、變圖譜,對家系成員的生育指導、疾病控制也有重要意義。
　　第二章:房室傳導阻滯一家系的遺傳學研究
　　研究方法:
　　對1例先證者進行了家系調查和臨床資料的相關收集,采集包括先證者在內的8名家系成員以及100名健康對照者的靜脈血標本并提取了基因組DNA。采用聚合酶鏈式反應和直接測序的方法對收集到的家系成員分別進行肢帶型肌營養(yǎng)不良癥相關致病基因進行突變檢測和共分離分析。
　　研究結果:
　　1.該家系為常染色

7、體顯性遺傳模式,先證者臨床表現為對稱性四肢肌肉無力,活動后胸悶、心悸等癥。家族史呈陽性。
　　2.在家系患者中發(fā)現了一個新的LMNA基因第9號外顯子22514位核苷酸出現T>C的突變(c.1558TC),該突變導致LMNA基因編碼蛋白的第520位氨基酸由色氨酸變?yōu)榫彼?Trp520Arg),其突變位點為本研究首次發(fā)現。家系的正常成員及選取的健康對照中均未發(fā)現該突變位點。
　　3.結合家族史、臨床表現、常規(guī)實驗室的檢查和致病

8、基因LGMD1B突變檢測,本研究的先證者及患病的家系成員可明確診斷為LGMD1B.篩選無癥狀家庭成員散發(fā)病例。
　　第三章:脊髓小腦共濟失調合并房間隔缺損一家系的遺傳學
　　研究方法:
　　對4代SCA家系分別對脊髓小腦共濟失調和房間隔缺損兩個疾病表型進行臨床診斷、家系調查和系譜分析,收集相關臨床資料及采集靜脈血標本,通過聚合酶鏈式反應和直接測序的方法對收集到的家系成員分別進行脊髓小腦性共濟失調和房間隔缺損相關致病基因

9、進行突變檢測和共分離分析。
　　研究結果:
　　1.該家系4代共有脊髓小腦共濟失調現癥和已故共15名,呈常染色體顯性遺傳模式,病史回顧示家系患者均無明確誘因出現行走不穩(wěn)、飲水嗆咳、言語不清等共濟失調的臨床特征。基因診斷發(fā)現該家系患者SCA3致病基因CAG異常擴增。
　　2.在家系中還發(fā)現包括先證者在內的5名先天性房缺患者,對房缺相關基因進行突變篩查發(fā)現3名房缺患者均攜帶有MYH6基因編碼區(qū)的一個錯義突變c.1154C>