鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的臨床前研究.pdf

1、鹽酸卡替洛爾是一種具有內在擬交感活性的β受體阻斷劑，是國內外唯一一個上市的用于治療心臟神經癥的β受體阻斷劑。國內僅有滴眼劑上市，用于治療青光眼，劑型和適應癥較單一。本課題組與重慶北碚現(xiàn)代應用藥物研究所緊密合作，在深入研究心臟神經癥的基礎上，研制開發(fā)了鹽酸卡替洛爾的口腔崩解片，微丸及微丸片、包衣微丸、微丸膠囊、微丸混懸劑等多種制劑，并申請了2項專利(CN101690720，CN101690718)。本文研制的鹽酸卡替洛爾口腔崩解片屬國家3

2、類新藥，作者按照2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局第28號令《藥品注冊管理辦法》中“化學藥品注冊分類及申報資料要求”，對其進行了臨床前的部分研究，為鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的臨床試驗和新藥注冊積累資料。
　　 處方工藝研究。經單因素試驗，確定輔料的種類：甘露醇、微晶纖維素(MCC)作填充劑，聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)作崩解劑，檸檬酸/NaHCO3作泡騰劑，乙醇作潤濕劑或粘合劑，阿司帕坦作矯味劑。通過正交試驗對輔料用量進行優(yōu)化，其最佳

3、處方為：每片含鹽酸卡替洛爾5mg，MCC30mg，PVPP3mg，檸檬酸/NanCO310mg(1.2:1)，甘露醇53mg，阿司帕坦3mg，硬脂酸鎂1mg，50％乙醇適量。各因素的影響順序依次為：PVPP>乙醇濃度>MCC>檸檬酸/NaHCO3。按濕法制粒壓片制備鹽酸卡替洛爾口腔崩解片。對其口腔崩解片進行了質量初評：片劑硬度為22N～23N，體內外崩解時限均在30s內，口感清涼酸甜且無沙礫感，片重差異及含量均勻度均在限度許可范圍內。<

4、br>　　 質量標準研究。建立了RP-HPLC法測定鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的溶出度、含量及有關物質。RP-HPLC法的色譜條件：色譜柱為UltimateXB C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；溶出度檢查的流動相為0.2％的KH2PO4-乙腈(85:15)，含量測定和有關物質檢查的流動相為0.17％的Na2HPO4溶液(以1mol·L-1的H3PO4調節(jié)pH至3.0±0.05)-乙腈(85:15)；檢測波長分別為252nm和2

5、51nm；流速均為1mL·min-1；柱溫為30℃；進樣量為20μL。在此條件下，鹽酸卡替洛爾與各雜質峰及溶劑峰能很好的分離，理論板數(shù)按鹽酸卡替洛爾峰計算不低于3000，分離度大于1.5。該方法高效、簡單、專屬性強，其靈敏度、回收率和重現(xiàn)性好。同時，本文對鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的性狀、鑒別、檢查等亦進行了初步研究，結果鑒別反應靈敏，崩解時限、溶出度和有關物質等檢查指標符合口腔崩解片項下相關要求。最終制定了鹽酸卡替洛爾口腔崩解片質量標準草

6、案。
　　 一般藥理學研究。以鹽酸卡替洛爾口腔崩解片LD50的1/20、1/10、1/5作為低、中、高三組給藥劑量，測定其對小鼠自主活動、協(xié)調功能、戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用以及對大鼠血壓、心率和呼吸頻率等的影響。結果，鹽酸卡替洛爾口腔崩解片低、中、高三種劑量對小鼠的自主活動、協(xié)調功能未見明顯影響，對戊巴比妥鈉閾下劑量的催眠作用未見協(xié)同作用，對大鼠血壓、心電和呼吸頻率均也未見明顯影響。
　　 藥代動力學與生物利用度研究。

7、利用自建的RP-HPLC法，測定家兔給藥后不同時間點血漿中鹽酸卡替洛爾濃度，考察鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在家兔體內的藥代動力學特征，并比較其口腔崩解片與普通片的的相對生物利用度。結果，鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的Tmax(達峰時間)為0.5h，Cmax(達峰濃度)為1.805ug·L-1；鹽酸卡替洛爾普通片的Tmax為1h，Cmax為1.278ug·L-1；鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的相對生物利用度Fr為107.51％。表明鹽酸卡替洛爾口腔崩解片