諾氟沙星眼用原位凝膠劑的研究.pdf

1、諾氟沙星為廣譜的氟喹諾酮類抗菌藥，尤其對(duì)需氧型革蘭氏陰性桿菌有強(qiáng)大殺菌作用。諾氟沙星空腹時(shí)口服吸收迅速但不完全，約為給藥量的30％-40%；諾氟沙星為殺菌劑，主要作用于細(xì)菌 DNA螺旋酶的A亞單位，從而抑制 DNA的合成和復(fù)制，達(dá)到殺菌的目的。因?yàn)槠淇咕V較廣，過敏反應(yīng)少，毒副作用輕，目前被廣泛應(yīng)用于臨床。
　　傳統(tǒng)眼部給藥系統(tǒng)主要采用的是滴眼劑，其價(jià)格低廉，制備工藝簡(jiǎn)單，患者容易接受，因此應(yīng)用廣泛。然而滴眼液給藥可產(chǎn)生眼前部組織

2、藥物濃度過高以及迅速被眼淚稀釋的現(xiàn)象，為了延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、增加生物利用度、降低了藥物的毒性，現(xiàn)采用高分子親水性聚合物做為基質(zhì)制備成眼用原位凝膠劑己受到醫(yī)藥界的重視。因此提高外用眼用制劑的生物利用度是眼用制劑研究方向之一。
　　原位凝膠(inistuels)，又稱在位凝膠，是指高分子材料以溶液或半固體狀態(tài)給藥后，在用藥部位對(duì)外界刺激發(fā)生響應(yīng)，發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆轉(zhuǎn)化，形成的半固體或液體制劑。原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)是組成中含有可發(fā)

3、生相轉(zhuǎn)變的聚合物，它以液相的形式點(diǎn)眼，入眼后馬上轉(zhuǎn)變?yōu)槟z相，因而可以與角膜接觸一定的時(shí)間，能夠持續(xù)地緩慢地釋放藥物，降低劑量和使用頻率，提高患者的順應(yīng)性。
　　建立 HPLC-UV法測(cè)定諾氟沙星眼用原位凝膠的含量。諾氟沙星在水中極微溶解。本研究采用相溶解度法，考察諾氟沙星在不同體積分?jǐn)?shù)下的羥丙基倍他環(huán)狀糊精（HP-β-CD）相溶解度。分別以粘度粘附力為指標(biāo)，卡波姆（carbopol）934、HPMC為載體制備原位凝膠，結(jié)果處方以

4、0.5%卡波姆（carbopol）934和1.5%羥丙基甲基纖維素（HPMC）為基質(zhì)釋藥為最佳。其余輔料以眼刺激性小，不影響藥物穩(wěn)定性為原則確定處方。
　　采用無膜溶出法對(duì)凝膠的體外釋放度和凝膠溶蝕量進(jìn)行了考察，表明了藥物的釋放完全取決于凝膠的溶蝕。用透析袋，采用小杯法，對(duì)諾氟沙星眼用原位凝膠劑的透膜進(jìn)行了初步考察。結(jié)果表明，在 pH=7.4的人工淚液中，諾氟沙星眼用原位凝膠釋放規(guī)律符合一級(jí)釋藥方程。以離體牛眼角膜為材料，采用 F

5、ranz擴(kuò)散池法，考察動(dòng)物眼角膜對(duì)諾氟沙星眼用原位凝膠的吸收和透膜作用，并與諾氟沙星滴眼液做比較。結(jié)果，在給藥后很短時(shí)間內(nèi)諾氟沙星滴眼液釋放藥物濃度要比諾氟沙星眼用原位凝膠劑高，但凝膠在眼部滯留時(shí)間長(zhǎng)，且角膜有一定的儲(chǔ)存作用。采用健康大白兔考察諾氟沙星眼用原位凝膠劑的眼部刺激性。結(jié)果表明，說明該制劑無眼部刺激性，符合眼用制劑要求。制備3批諾氟沙星眼用原位凝膠樣品，對(duì)此3批樣品進(jìn)行初步穩(wěn)定性試驗(yàn)，高溫試驗(yàn)、和高濕度試驗(yàn)，初步確定本品可在室

6、溫下儲(chǔ)存。
　　選擇金黃色葡萄球菌和大腸桿菌兩種菌進(jìn)行體外抑菌考察，并且對(duì)大白兔眼細(xì)菌性混合感染的藥效學(xué)進(jìn)行了研究。結(jié)果，諾氟沙星眼用原位凝膠對(duì)上述兩種菌株均有不同程度的抑菌作用。隨著劑量的增大，諾氟沙星眼用原位凝膠治愈率呈遞增的趨勢(shì)，治愈效果比諾氟沙星滴眼液好。
　　本實(shí)驗(yàn)以諾氟沙星制備眼用 pH敏感型原位凝膠，其處方設(shè)計(jì)合理、制備工藝可行，便于質(zhì)量控制，釋藥性良好、可以透過角膜、穩(wěn)定性良好、眼刺激性小，起到了一定的緩釋作