鼻咽癌遠(yuǎn)期生存的影響因素研究.pdf

1、鼻咽癌(Nasopharyngealcarcinoma，NPC)是起源于鼻咽狹窄管腔的常見(jiàn)腫瘤。在西方國(guó)家NPC的發(fā)生率很低，然而，在我國(guó)南方以及東南亞的一些國(guó)家和地區(qū)，是常見(jiàn)的惡性腫瘤。長(zhǎng)期以來(lái)NPC一直是威脅我國(guó)人民健康的主要疾病之一，也是我國(guó)南部男性三大惡性腫瘤之一，年發(fā)病率高達(dá)15～50/10萬(wàn)。更重要的是，NPC高發(fā)于中年男性，嚴(yán)重影響了社會(huì)勞動(dòng)力資源。
　　由于解剖部位的原因，NPC很難進(jìn)行手術(shù)治療，目前的治療手段是以

2、放療為主，適時(shí)配合化療的綜合治療模式。然而，影響NPC療效和預(yù)后的因素很多，如年齡、性別、種族、分期、病理類(lèi)型、初始治療手段、是否解救治療等，許多因素交織給患者的療效和預(yù)后判斷帶來(lái)困難。為此，我們對(duì)澳門(mén)特別行政區(qū)NPC病例資料進(jìn)行隨訪(fǎng)研究分析，以期能對(duì)各期NPC的療效和預(yù)后有更準(zhǔn)確的判斷。
　　第一部分:影響鼻咽癌遠(yuǎn)期生存的隨訪(fǎng)資料多因素分析研究
　　目的:
　　鼻咽癌(NPC)是東南亞地區(qū)常見(jiàn)的惡性腫瘤，尤其是我國(guó)東

3、南沿海及港澳臺(tái)地區(qū)。高發(fā)病地區(qū)NPC的流行病學(xué)特征與低發(fā)病地區(qū)明顯不同，亞裔人群NPC的治療方式及預(yù)后也與歐美地區(qū)有所不同。目前NPC對(duì)綜合治療手段的療效評(píng)價(jià)及各種因素對(duì)預(yù)后的影響仍未達(dá)成共識(shí)。本研究目的在于評(píng)價(jià)澳門(mén)地區(qū)NPC患者的流行病學(xué)特征及遠(yuǎn)期治療效果，并分析與預(yù)后有關(guān)的臨床病理因素。
　　病例和方法:
　　本項(xiàng)回顧性研究收集了2005年～2009年期間澳門(mén)CondeS.JanuarioGeneralHospital新

4、確診治療的所有NPC患者資料。既往已確診后治療并在該段時(shí)間復(fù)發(fā)再次診治的病例被剔除，然而，資料包含了該段時(shí)間內(nèi)在澳門(mén)以外地區(qū)確診為鼻咽癌后轉(zhuǎn)到該院治療或隨訪(fǎng)的病例。資料收集內(nèi)容包括患者人口特征、分期、病理類(lèi)型、治療方式、治療效果及生存時(shí)間?；颊呷丝谔卣靼ㄐ詣e、年齡、婚姻等。治療方式包括單純放療、誘導(dǎo)化療、同步放化療、輔助化療和姑息化療等。姑息治療包括晚期腫瘤的聯(lián)合或單藥化療、姑息放療等。
　　患者治療前及療后隨訪(fǎng)檢查包括完整的病

5、史和體格檢查、顱面部檢查（包含牙齒和顱神經(jīng)）、纖維鼻咽鏡、全血常規(guī)、血清生物化學(xué)、胸部X線(xiàn)片、鼻咽部和顱底及可疑轉(zhuǎn)移部位（含副鼻竇）CT或MRI。
　　為了確定鼻咽癌患者的預(yù)后影響因素，研究分析患者的生存期與年齡、性別、疾病分期、病理類(lèi)型、治療方式、初治療效等的相關(guān)性。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析中，生存分析用Kaplan-Meier法，組間生存曲線(xiàn)比較用Log-rank檢驗(yàn)。各主要預(yù)后因素分析用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。
　　結(jié)果:
　　

6、研究共收集248例各期NPC患者，中位年齡49.0歲，男女之比為184∶64，所有患者中位隨訪(fǎng)時(shí)間為47.5月（1～109月）。91.13％的患者為WHOTypeⅢ型，WHOTypeⅠ和Ⅱ型僅占8.87％。AJCC分期為Ⅰ期病例只占8.47％，59.7％的病例為Ⅲ期或Ⅳ期患者。
　　所有患者5年生存率為68.70％，中位生存期未達(dá)到。Ⅱ～Ⅳ期患者的5年生存率分別是90.48％，76.71％，76.89％和33.87％(P=0.00

7、0)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者5年無(wú)進(jìn)展生存率為61.04％，中位PFS未達(dá)到。而5年無(wú)進(jìn)展生存率分別是85.15％，72.36％，63.88％和26.26％(P=0.000)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　放療聯(lián)合化療組和單純放療組的5年生存率分別為:Ⅱ～Ⅱ期81.67％和79.59％(P=0.753),Ⅲ期79.91％和70.38％(P=0.143),Ⅳ期35.22％和0％(P=0.000)，僅有Ⅳ期患者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而兩種

8、治療組患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率分別是:Ⅰ～Ⅱ期75.83％和74.98％（P=0.814），Ⅲ期74.08％和42.25％(P=0.027)，Ⅳ期27.31％和0％(P=0.000)，Ⅲ、Ⅳ期患者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論:
　　與其它臨床病理指標(biāo)相比，NPC患者的AJCC分期是最重要的預(yù)后因素，隨著分期升高，5年生存率和無(wú)進(jìn)展生存率均明顯降低。治療方式中在放療基礎(chǔ)上加入化療對(duì)早中期患者沒(méi)有任何優(yōu)勢(shì)，對(duì)于晚期（Ⅳ期）患者加

9、入化療后無(wú)論是總生存期還是無(wú)進(jìn)展生存期均明顯優(yōu)于單純放療，而對(duì)于局部晚期（Ⅲ期）患者，加入化療后可改善無(wú)進(jìn)展生存期，但對(duì)總生存期改變沒(méi)有任何意義。
　　第二部分:輔助化療對(duì)中-晚期鼻咽癌遠(yuǎn)期生存影響的回顧性分析
　　目的:
　　對(duì)于早期NPC，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是單純放療。然而，對(duì)于晚期患者，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療是放射治療和順鉑為基礎(chǔ)的全身化療。目前的資料顯示，同步放化療(concurrentchemoradiotherapy，

10、CCRT)對(duì)中期和局部晚期（Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA+B期）鼻咽癌的局部控制和治療結(jié)果有明顯地改善。然而，對(duì)CCRT結(jié)束后輔助化療(adjuvantchemotherapy，AC)的作用和價(jià)值一直有爭(zhēng)議。本研究目的在于通過(guò)分析不良反應(yīng)和臨床遠(yuǎn)期預(yù)后來(lái)評(píng)價(jià)中期和局部晚期NPC患者治療中CCRT后加入AC的意義。
　　病例和方法:
　　共收集澳門(mén)特別行政區(qū)CondeS.JanuarioGeneralHospital血液腫瘤科2003年5

11、月～2007年4月間接診的189例確診為AJCC分期Ⅱ期～ⅣB期NPC患者的資料，所有病例都接受了CCRT，部分患者放療后還接受了AC。放療期間患者于每周一至周五接受調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulatedradiationtherapy，IMRT)，總劑量可達(dá)62-70Gy。所有合格病例中，96例只接受了CCRT，而93例在完成CCRT后又做了AC?；颊咴贑CRT期間均接受了每周30mg/m2的順鉑化療，共用6～8周。CCRT

12、/AC組患者隨后用順鉑80mg/m2第1天，氟尿嘧啶1000mg/m2第1至4天輔助化療，每4周為一周期，共用3周期。
　　研究對(duì)所有病例的臨床病案記錄和放射影像學(xué)資料進(jìn)行了復(fù)習(xí)。對(duì)最早出現(xiàn)的癥狀、頭頸部檢查、放射治療計(jì)劃、化療方案等資料進(jìn)行了分析。治療前的評(píng)價(jià)包括完整的病史、包含腦神經(jīng)功能在內(nèi)的體格檢查、纖維鼻咽鏡檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血生化檢查（包括肝腎功能）、胸部X線(xiàn)、鼻咽（含顱底）及頸部CT或MRI掃描和牙科檢查。對(duì)于高轉(zhuǎn)移

13、風(fēng)險(xiǎn)（淋巴結(jié)陽(yáng)性，特別是N3期）和伴有臨床癥狀懷疑有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，還要考慮加做骨同位素掃描和胸腹CT。
　　CCRT組患者療效評(píng)價(jià)在末次放療后4周進(jìn)行，而CCRT/AC組患者在末次化療結(jié)束后2周進(jìn)行，4周后再次療效確認(rèn)。評(píng)價(jià)手段依據(jù)臨床體檢、纖維鼻咽鏡或影像學(xué)檢查（CT或MRI），評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。每次隨訪(fǎng)時(shí)患者臨床特征、纖維鼻咽鏡、和放射影像檢查(CT或MRI掃描)。放、化療導(dǎo)致的毒性評(píng)價(jià)參照WHO實(shí)體腫

14、瘤毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。
　　患者在放化療期間，每周就診一次接受常規(guī)診視檢查。療程結(jié)束后半年內(nèi)每四周一次門(mén)診隨訪(fǎng)檢查，半年后改為每三月一次，兩年后改為每六月一次。隨訪(fǎng)記錄并分析患者一般特征、治療不良反應(yīng)、依從性和遠(yuǎn)期治療結(jié)果，后者包括治療近期有效率、總生存期(overallsurvival，OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-freesurvival，PFS)、無(wú)復(fù)發(fā)生存期(relapse-freesurvival，RFS)、無(wú)

15、局部復(fù)發(fā)生存期(freedomfromlocalrecurrencesurvival，F(xiàn)LRS)、無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期(freedomfromdistantmetastasissurvival，F(xiàn)DMS)。
　　研究的主要目的為比較兩組患者的5年生存率。其它研究目的包括評(píng)價(jià)和比較兩組患者的客觀有效率、治療毒性、無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)，無(wú)局部復(fù)發(fā)生存(FLRS)和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存(FDMS)。計(jì)算OS、RFS、FLRS和FDMS用Kapl

16、an-Meier法。兩組患者生存曲線(xiàn)差異性比較用Log-rank檢驗(yàn)。用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，用可信區(qū)間(confidenceintervals，Cls)和風(fēng)險(xiǎn)比(hazardratios，HRs)評(píng)價(jià)不同的因素間的差異。用卡方檢驗(yàn)（或Fisher'sexact檢驗(yàn)）比較兩組患者的OS、PFS及局部和遠(yuǎn)處控制率。
　　結(jié)果:
　　CCRT和、CCRT/AC兩組患者的中位隨訪(fǎng)期限為分別為49月（范圍6～82月）

17、和41月（范圍3～82月）。在CCRT治療期間，每周對(duì)患者病變?cè)u(píng)價(jià)一次。放療完成后，最初的半年每4周評(píng)價(jià)一次，以后每3月評(píng)價(jià)一次至兩年。隨后每6個(gè)月進(jìn)行病變?cè)u(píng)價(jià)。
　　所有患者5年生產(chǎn)率為71.45％，5年無(wú)進(jìn)展生存率是70.31％。CCRT和CCRT/AC組總有效率分別是97.92％和97.83％(P=0.643)。5年生存率分別為68.2％和75.9％（P=0.53）;因隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)未到達(dá)半數(shù)(50％)病例死亡，中位生存期未達(dá)到

18、。CCRT組有30例死亡，而CCRT/AC組有21例。兩組患者的5年P(guān)FS率分別為66.7％和71.4％(P=0.96)。
　　CCRT和CCRT/AC兩組患者的5年RFS率分別為66.6％和80.1％，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.39)。兩組患者的無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率(FLRS)分別為88.6％和94.6％(P=0.48)。兩組5年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率(FDMS)分別為75.2％和84.7％(P=0.57)。兩組患者的RFS、FLRS和

19、FDMS均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　CCRT/AC組患者輔助化療期間，有7例患者發(fā)生Ⅳ度毒性（危及生命），而39例患者發(fā)生Ⅲ度毒性（嚴(yán)重）。該組中相對(duì)高發(fā)的Ⅲ～Ⅳ度毒性包括白細(xì)胞降低、惡心、嘔吐和胃炎。12例患者因毒性不能耐受而放棄治療;2例患者在接受1周期AC后因非毒性原因主動(dòng)放棄化療;1例患者在第二周期化療中死于重癥感染，被定義為致死性毒性相關(guān)病例。只有78例(83.9％)患者完成了全部3周期的輔助化療。
　　結(jié)論: