抗腫瘤藥Discodermolide的分子對(duì)接和定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、Discodermolide是從加勒比深海的海綿Discodermia dissoluta中分離得到的一類多羥基-δ-內(nèi)酯類化合物，它是一類新型的微管穩(wěn)定因子。本文采用分子對(duì)接的方法，系統(tǒng)地研究了discodermolide的作用機(jī)理，并在分子對(duì)接的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure activity relationship，QSAR)的研究，從而對(duì)其結(jié)構(gòu)改造提出了指導(dǎo)性的建議。 本文采用

2、FlexX分子對(duì)接的方法，系統(tǒng)地研究了discodermolide與β-微管蛋白受體之間的作用模式。對(duì)接結(jié)果表明，discodermolide與受體之間的相互作用主要是通過氫鍵相互作用、疏水相互作用和靜電相互作用。根據(jù)discodermolide在β-微管蛋白中的位置，對(duì)接結(jié)構(gòu)可分為四種模型。在這四種模型中，模型Ⅰ和Ⅱ與文獻(xiàn)中的一致，模型Ⅲ和Ⅳ是我們提出的新構(gòu)型。從氫鍵的位置、成功對(duì)接的個(gè)數(shù)和SAS Score等方面考查，我們認(rèn)為模型Ⅲ

3、和Ⅳ更加合理。 在分子對(duì)接的基礎(chǔ)上，本文以33個(gè)discodermolide類似物作為研究對(duì)象，建立了兩個(gè)CoMFA QSAR模型：基于對(duì)接方式的Docking CoMFA模型和基于傳統(tǒng)疊合方式的Database Align CoMFA模型。經(jīng)過分析得出，所建立的Docking CoMFA模型具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力，交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)(q2)為0.418，非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)(r2)為0.993，標(biāo)準(zhǔn)偏差(SEE)為0.051。通過對(duì)D