辛伐他汀對咖啡因和氟烷誘導的骨骼肌釋鈣反應的影響.pdf

1、他汀類降脂藥(HMG—CoA還原酶抑制劑)因可降低心血管事件發(fā)生率而被廣泛應用。盡管通常情況下能被很好耐受，但他汀類藥物的各種肌毒性不良反應(從一過性肌酸磷酸激酶升高到可危及生命的橫紋肌溶解)仍時有發(fā)生。有研究顯示，某些因服用他汀類藥物而出現(xiàn)肌毒性不良反應的患者行骨骼肌咖啡因—氟烷收縮實驗(Caffeine and halothane contracture test，CHCT)結果可呈陽性，提示這些患者為惡性高熱易感者(maligna

2、nt hyperthermia—susceptible，MHS)，這使他們在進行手術和麻醉時將面臨潛在的危險。另有研究顯示，某些麻醉后出現(xiàn)了不典型惡性高熱(malignant hyperthermia，MH)癥狀(不伴有發(fā)熱的肌酸激酶升高、橫紋肌溶解等)的患者術前也曾服用過他汀類藥物。 目的：研究他汀類藥物代表藥物——辛伐他汀的肌毒性副作用是否會改變咖啡因和氟烷誘導的骨骼肌釋鈣反應的敏感性。 方法：用0.01～5μM辛伐

3、他汀作用于原代培養(yǎng)乳鼠骨骼肌肌管48小時后，用MTT法測定肌管存活力；分別在光鏡和電鏡下觀察肌管外觀形態(tài)和內部超微結構；利用半定量免疫熒光法測定肌質網(wǎng)(sarcoplasmic reticulum，SR)膜釋鈣通道——藍尼定Ⅰ型受體(ryanodine receptors type 1，RyR1)的表達；利用熒光鈣離子成像技術測定肌管內鈣離子濃度(intracellular calcium concentration，[Ca2+]i)在

4、靜息狀態(tài)下的水平，并觀察給予去極化刺激(給予60mMKCl)以及濃度梯度的咖啡因和氟烷刺激后肌管[Ca2+]i的變化。用單因素方差分析對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量數(shù)據(jù)以均值±標準差(x±s)表示，P<0.05認為有顯著性統(tǒng)計學意義。 結果：辛伐他汀(0.01～5μM)可劑量依賴性的抑制肌管存活力、改變肌管外觀形態(tài)和內部超微結構、抑制RyR1的表達并增加肌管靜息[Ca2+]i。與對照組相比，經(jīng)0.01μM辛伐他汀作用的肌管的SR鈣離

5、子最大釋放量升高并達峰值，隨著辛伐他汀作用濃度的增加，SR貯鈣量逐漸回落，甚至低于對照組。肌管對低濃度咖啡因(0.625～2.5mM)和氟烷(1～5mM)誘導的釋鈣反應性未受到辛伐他汀(0.01～5μM)的影響(P>0.05)。然而，經(jīng)0.01μM辛伐他汀作用的肌管對60mMKCl和高濃度咖啡因(10mM和20mM)和氟烷(20mM和40mM)誘導的釋鈣反應明顯增強(P<0.05)；0.1μM辛伐他汀未顯著改變肌管對60mMKCl和高濃

6、度咖啡因(10mM和20mM)和氟烷(20mM和40mM)誘導的釋鈣反應(P>0.05)；經(jīng)1～5μM辛伐他汀作用的肌管對60mMKCl和高濃度咖啡因(10mM和20mM)和氟烷(20mM和40mM)誘導的釋鈣反應明顯降低(P<0.05)。 結論：辛伐他汀肌毒性副作用可改變肌管對大劑量咖啡因和氟烷的敏感性。當辛伐他汀產(chǎn)生的毒性作用較弱、肌管尚處于自我調節(jié)的代償期時，對大劑量咖啡因和氟烷的敏感性可增強；當辛伐他汀產(chǎn)生的毒性作用較強