SUMO特異性蛋白酶1對心肌線粒體生物合成及心臟功能的調控.pdf

1、心血管疾病依舊是導致人類死亡的首要原因。心力衰竭是各種心血管疾病的“最終歸宿”，其本質是心肌組織細胞中某些相關基因表達與調控異常而引起的超負荷心肌病。SUMO和去SUMO化是一組重要的蛋白翻譯后修飾，SUMO化修飾對各種心臟轉錄因子的調控至關重要。PGC1α是線粒體生物合成的主要調控因子，對心臟功能具重要影響，已有報道PGC1α可被SUMO化修飾，而SUMO特異性蛋白酶1(SUMO-specificprotease，SENP1)的去靶蛋

2、白SUMO修飾作用，對于PGC1α及心臟功能的調控作用尚未見報道。本論文研究使用SENP1表達缺失或下降的系統，用invitro和invivo的lossoffunction研究策略，證實了SENP1對于PGC1α活性及心肌線粒體生物合成和心臟功能調控的必要性。主要研究結果如下:
　　1.通過對SUMO特異性蛋白酶1(SENP1)敲除的MEF細胞的Microarray數據進行信號通路分析，發(fā)現SENP1缺失后，最顯著的信號通路改變與

3、心臟發(fā)育及功能相關的多個基因有關。
　　2.體內實驗證實，通過對SENP1+/-小鼠左心室壓力超負荷試驗的研究，證實SENP1缺陷小鼠心功能下調(EF21.7％)較野生鼠(EF32.2％)更顯著，并發(fā)現心肌線粒體生物合成和功能的異常。
　　3.體外實驗證實，與野生型細胞相比，SENP1-/-MEF細胞線粒體生物合成與功能出現顯著障礙。SENP1通過去SUMO化修飾PGC1α，促進細胞線粒體生物合成。SUMO化的PGC1α累積

4、，導致其PGC1α靶基因轉錄的抑制，恢復SENP1的和PGC1αSUMO化的突變體表達，可提高靶基因的轉錄。
　　4.SENP1缺失小鼠中，PGC1α的去SUMO化修飾作用下調，促使SUMO化的PGC1α累積，進而PGC1α轉錄活性下降，抑制調控心肌線粒體生物合成，心肌能量代謝受損，心臟的收縮功能障礙，促進心衰的發(fā)生。
　　5.SENP1在人體心衰標本中高表達，與PGC1α靶基因及線粒體亞基組分基因正相關，提示SENP1通過