慢性乙型肝炎接受替比夫定達完全應(yīng)答后序貫普通干擾素鞏固治療療效的臨床觀察.pdf

1、背景與目的:慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)抗病毒治療的基本目標是HBeAg血清學轉(zhuǎn)化、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。醫(yī)生和患者期望的理想目標為停藥后的持久應(yīng)答、血清HBsAg清除甚至抗-HBs轉(zhuǎn)化。目前大多數(shù)研究通過延長核苷（酸）類似物的治療時間、停藥后使用免疫調(diào)節(jié)劑等方法，實現(xiàn)停藥后的持久應(yīng)答。是否有其他方法，既可以縮短核苷（酸）類似物的療程，又能實現(xiàn)停藥后的持久應(yīng)答？本研究以期實現(xiàn)替比夫定的有限療程和停藥后的持

2、久應(yīng)答。觀察接受替比夫定治療的HBeAg陽性的慢性乙肝患者獲完全應(yīng)答后，替比夫定鞏固治療6個月后，根據(jù)患者意愿分別選擇不同的停藥方式:序貫IFN鞏固治療或單一LDT鞏固治療。觀察停藥后療效的持久性，并利用治療期間留置血清檢測HBsAg的定量水平，探索其對停藥后療效持久性的預測價值。
　　 方法:選擇2007年4月-2008年12月于重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染科門診接受替比夫定治療的20例HBeAg陽性的CHB患者，獲完全應(yīng)答的

3、時間≤52W，獲完全應(yīng)答后予以替比夫定鞏固治療6個月，再根據(jù)患者意愿，10例選擇單一LDT鞏固治療6個月，另外10例選擇序貫IFN鞏固治療6個月（即給予普通干擾素α-1b500萬iu，肌肉或皮下注射，隔天1次）。分別于停藥后1、2、3、6、12、18、24、30、36個月對肝生化、HBV-DNA定量、乙肝病毒標志物進行檢測，在序貫IFN鞏固治療組需監(jiān)測甲功、血圖分析等，分析停藥后的持久應(yīng)答時間。替比夫定停藥標準為:血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰

4、、HBeAg血清學轉(zhuǎn)化、肝生化指標正常分別達12個月以上，總療程≤100W。復發(fā)標準為:HBV-DNA≥104copies/ml或ALT≥2×ULN。未復發(fā)組停藥隨訪期間研究時間均≥12個月。
　　 HBV-DNA定量檢測采用Roche實時熒光定量PCR儀，HBV-DNA檢測下限為1×103 copies/ml。HBV血清標志物(HBsAg、抗一HBs、HBeAg、抗一HBe、抗一HBc)檢測采用Roche Cobas E601

5、電化學發(fā)光分析法。HBsAg定量采用MOUDULAR E170系統(tǒng)電化學發(fā)光法檢測，試劑由上海羅氏(Roche)制藥有限公司提供，HBsAg檢測值＜0.5IU/ml為陰性。
　　 應(yīng)用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，累計復發(fā)率的計算采用乘積限法(Kaplan-Meier法)。將血清HBsAg定量數(shù)據(jù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行分析，兩組間比較采用t檢驗。血清HBsAg水平對停藥后復發(fā)的預測價值運用受試者工作特征曲線(receiver op

6、erating characteristic curve，ROC曲線)面積分析。兩樣本頻率的比較采用Fisher精確概率法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)果:(1)在停藥后3年的隨訪期間共有13例持續(xù)應(yīng)答，總的持久應(yīng)答率為65％，持續(xù)有效維持最長的時間為40個月。其中有7例復發(fā)，在停藥后3、6、12個月的復發(fā)累計病例分別占復發(fā)病例的14.3％（1例）、42.9％(3例)、85、7％（6例），復發(fā)最長的1例為34個

7、月。隨訪到目前為止序貫IFN鞏固治療組總的復發(fā)率低于單一LDT鞏固治療組(30％ vs40％，P＞0.05)，差異無統(tǒng)計學意義。序貫IFN鞏同治療組和單一LDT鞏固治療組的累積復發(fā)率分別為30％和65％(x2=0.141，v=1，P=0.70)，兩組之間的累積復發(fā)率無統(tǒng)計學意義。(2)替比夫定治療前后血清HBsAg水平分別為3.413±0.7251og10 IU/m1和2.957±0.6881og10 IU/ml(t=2.566，P＜0

8、.05)，替比夫定可降低血清HBsAg水平，差異有統(tǒng)計學意義。(3)未復發(fā)組在替比夫定治療12周、24周、48周時，血清HBsAg水平較基線逐步下降，復發(fā)組血清HBsAg水平下降不明顯。(4)較基線時的血清HBsAg水平，分別在治療12周、24周、48周時的下降幅度對停藥后復發(fā)有一定的預測價值，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。在治療24周時的ROC曲線面積0.689，大于治療12周時的0.652、48周時的0.545，因此24周時血

9、清HBsAg水平下降幅度對預測停藥后復發(fā)的價值更大。(5)治療24周時血清HBsAg水平下降幅度≥1000 IU/ml的患者其持久應(yīng)答率較下降幅度＜1000 IU/ml的患者高[91.0％(10/11) vs33.3％(3/9)，P＜0.05]，差異有統(tǒng)計學意義。(6)治療結(jié)束時的血清HBsAg水平＜200IU/ml的患者其復發(fā)率低于≥200IU/ml的患者[0 vs46.7％，P＜0.05]，差異有統(tǒng)計學意義。(7)治療期間有3例患者