髓過氧化物酶基因影響房顫發(fā)生分子遺傳機制研究.pdf

1、房顫是一種以快速而不規(guī)則激動為特征的心律失常，心房速率常達到350-600bpm。無論是在普通人群還是經(jīng)歷了心臟外科手術(shù)的患者中，房顫都是最為常見一種心律失常。流行病學研究數(shù)據(jù)顯示，在歐裔人群中房顫的總發(fā)病率達1％，中國人群中總發(fā)病率約0.77%，而在80歲以上人群中則高達8%。更為嚴重的是，房顫會顯著增加腦卒中（5倍）和心衰（3倍）的發(fā)生風險，也使得心源性猝死發(fā)生率增高2.14-3.26倍。因此，房顫已經(jīng)嚴重影響人類健康。
　　

2、已有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)（inflammatory）在房顫疾病的起始和維持過程中起到非常關(guān)鍵的作用。然而，在此過程中，炎癥反應(yīng)具體充當什么樣的角色，到底是房顫發(fā)生的，還是房顫導致的結(jié)果，仍然具有爭論。此外，炎性反應(yīng)和炎癥信號通路影響房顫的具體分子機制仍不明確。髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）是一種含鐵血紅素，由白細胞生成，其作用是在過氧化氫的作用下發(fā)生反應(yīng)生成次氯酸（HOCl），次氯酸在細胞內(nèi)的主要作用是調(diào)控基質(zhì)金屬

3、蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）活性，這一通路已發(fā)現(xiàn)與心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)關(guān)聯(lián)緊密。動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，經(jīng)血管經(jīng)張素Ⅱ處理的MPO敲除鼠會引起白細胞激活，心房組織中MPO的催化產(chǎn)物3-氯酪氨酸減少，降低MMP活性，進而表現(xiàn)為心房肌纖維化程度大大減弱。經(jīng)右心房電生理刺激后，MPO基因敲除鼠可極大程度避免避免電刺激引發(fā)的房顫。而當MPO基因重新導入后這種情況會被逆轉(zhuǎn)。此外，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，房顫

4、患者血漿MPO濃度與非房顫對照相比明顯升高，右心房組織中MPO大量沉積。盡管如此，MPO基因與房顫的關(guān)聯(lián)，到目前為止還沒有在大規(guī)模人群中得到驗證，缺乏最關(guān)鍵可信的遺傳學證據(jù)。
　　為探索 MPO基因是否在遺傳學上與房顫的發(fā)生關(guān)聯(lián)，在本課題中，我們在GeneID基因庫中選取了兩個單獨的中國漢族人群房顫病例-對照樣本群體，然后選取了一個MPO基因啟動子或表達調(diào)控區(qū)域內(nèi)，與MPO基因表達量顯著相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控型單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點

5、rs2243828作為我們研究的目標。同時，這一SNP與MPO血漿含量顯著相關(guān)。在兩個獨立群體中進行了基因分型，并進行了關(guān)聯(lián)性研究。結(jié)果顯示，在第一個發(fā)現(xiàn)群體（694房顫患者和710房顫對照）中，rs2243828不同基因型在病人和對照中存在顯著差異，rs2243828的G等位對于房顫的發(fā)生具有顯著地保護性作用（觀測 P-obs=7.65 x10-3,矯正后P-adj=6.25x10-3，矯正后OR為0.77）。在另一個獨立的復(fù)制性群體

6、中（1,106房顫患者和1,501對照），這一結(jié)果得到了可靠的復(fù)制，rs2243828同樣發(fā)現(xiàn)與房顫顯著相關(guān)（觀測 P-obs=7.28×10-5,矯正后P-adj=9.88×10-5，OR為0.75）。以上結(jié)果充分顯示，MPO基因啟動子區(qū)域 SNP rs2243828與中國人群房顫發(fā)生風險顯著相關(guān)。
　　Rs2243828位于 MPO基因啟動子區(qū)域，在177例健康人群中，我們研究了Rs2243828是否影響血清中MPO含量，結(jié)果

7、顯示，G等位攜帶者血清平均MPO含量約為A等位攜帶者的50%（P=1.16x10-4）。此外，通過分層分析還發(fā)現(xiàn)，Rs2243828在患有高血壓的亞群體中具有更強的效應(yīng),提示其在影響房顫的過程中，可能與高血壓存在相互作用。
　　通過以上研究，我們首次發(fā)現(xiàn)炎癥通路中的重要基因 MPO啟動子區(qū)域 SNP Rs2243828與中國漢族人群房顫風險顯著關(guān)聯(lián)，同時還發(fā)現(xiàn)其影響房顫的分子機制可能是通過影響基因的表達和血清中MPO含量來實現(xiàn)的。