多種生化標志物與動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性研究.pdf

1、背景：動脈粥樣硬化斑塊是最常見的血管病變，是冠心病及缺血性腦血管病發(fā)生的主要原因，其所導致的心腦血管疾病是目前世界上發(fā)病率、致殘率及死亡率最高的疾病。傳統(tǒng)上，習慣把動脈管腔的狹窄程度作為預測急性心腦血管事件發(fā)生的重要指標，然而臨床病例的觀察卻發(fā)現(xiàn)，動脈狹窄的程度與急性冠狀動脈綜合征及急性缺血性腦卒中的發(fā)生并不成平行的關(guān)系。越來越多的研究表明，急性心腦血管事件的發(fā)生不僅取決于動脈管腔的狹窄程度，更重要的因素是動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊（易損斑

2、塊）的形成及發(fā)展。動脈粥樣硬化(Atherosderosis，AS)斑塊不穩(wěn)定性導致的斑塊破裂、血栓形成和血管阻塞是引起急性心腦血管事件發(fā)生的主要原因。不穩(wěn)定斑塊（又稱易損斑塊）是指有破裂傾向的、容易形成血栓的斑塊，目前國際上對不穩(wěn)定斑塊病理學特征的識別已達成共識，它的特點是有活躍的炎癥狀態(tài)、膠原含量減少，平滑肌細胞密度降低，廣泛的炎癥細胞浸潤（如巨噬細胞、T淋巴細胞肥大細胞等）和一層薄的偏心性纖維帽、大的脂質(zhì)核心、斑塊裂損、鈣化結(jié)節(jié)、

3、血管外膜可見新生血管、斑塊內(nèi)出血、管腔狹窄大于90％等。
　　 明確易損斑塊的發(fā)生機制對于防止急性心腦血管事件的發(fā)生具有十分重要的理論及臨床意義。目前認為血管壁炎癥在動脈粥樣硬化起始、進展和終末階段（斑塊去穩(wěn)定性和斑塊破裂階段）中起關(guān)鍵性作用，炎癥機制在結(jié)構(gòu)性易損斑塊向功能性易損斑塊的轉(zhuǎn)化過程中扮演了重要作用。研究顯示在斑塊纖維帽的破裂部位或纖維帽的連接部有大量炎癥細胞存在，如單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞等。這些形態(tài)學出現(xiàn)的原

4、因包括活化的內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，繼而產(chǎn)生與炎癥細胞相互作用的粘附分子如巨噬細胞分泌各種細胞因子、生長因子和趨化因子等，進而導致平滑肌細胞的激活和增殖，最終通過降解纖維帽的基質(zhì)成分使動脈硬化斑塊變得更加脆弱。局部的炎癥反應(yīng)促進了不穩(wěn)定斑塊的形成與破潰，在此基礎(chǔ)上血小板活化及纖維蛋白原介導導致了血栓形成。組織病理學研究顯示易損斑塊的脂質(zhì)核內(nèi)含有許多細胞因子、組織因子、腫瘤壞死因子等多種炎性標記物，外周血中高水平的炎癥標記物與局部血栓的形成密切

5、相關(guān)。
　　 目前評價斑塊穩(wěn)定性的檢查主要是影像學檢查和生化標志物的檢測，不穩(wěn)定斑塊的影像學檢測方法多種多樣，如多層螺旋計算機斷層成像(Multi-sliceSpiralComputedTomography，MSCT)、電子束計算機斷層成像(ElectronBeamComputedTomography，EBCT)、正電子發(fā)射計算機斷層成像(PositronEmissionComputedTomography，PET)、高分辨率核

6、磁共振成像(MagneticResonanceImaging，MRI)、冠狀動脈造影術(shù)（CoronaryAngiography，CAG）、血管內(nèi)超聲成像（IntravascularUltrasound，IVUS）、光學相干斷層成像(OpticalCoherenceTomography，OCT)、冠狀動脈內(nèi)血管鏡(CoronaryAngioscopy，CAS)等，血管內(nèi)超聲((IV)US)在評價動脈粥樣硬化斑塊方面有其獨特的優(yōu)勢，血管內(nèi)超

7、聲((IV)US)能夠準確評價動脈血管狹窄情況，斑塊的性質(zhì)，斑塊的大小、組成，纖維帽厚度，脂質(zhì)核的大小，斑塊破裂與否及血栓的形成情況等，目前主要用于急性冠狀動脈綜合征的血管檢查。但因其為有創(chuàng)技術(shù)，有一定的并發(fā)癥且價格昂貴，尚不能廣泛開展，因此有效評價易損斑塊的無創(chuàng)性檢查如生化標志物的檢測越來越受到臨床醫(yī)生的重視。尤其需要簡單實用的反映動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性方面的實驗室指標以指導治療，并且在急性心腦血管事件發(fā)生之前篩選高危病人進行有針對性

8、及強化性的治療。
　　 目的：本研究從動脈粥樣硬化斑塊的形成機制方面如氧化應(yīng)激、炎癥、凝血及免疫反應(yīng)等病理生理機制，選取能反映這些改變的丙二醛(MDA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、纖維蛋白原(FIB)、可溶性CD40配體(sCD40L)等生化標志物與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系，為早期發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊及評價斑塊穩(wěn)定性尋求更為特異的生化指標及特異性治療奠定理論依據(jù)。
　　 方法：從南方醫(yī)院心血管內(nèi)

9、科收治的住院患者中，選取經(jīng)頸動脈彩超檢查確診的動脈粥樣硬化斑塊者共計102例，根據(jù)彩色多普勒超聲結(jié)果分為動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊組、動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊組。同期選取我院體檢中心行頸動脈彩超檢查的50例健康體檢者作為對照組（無斑塊組）。所有對象排除以下情況:急慢性感染和免疫反應(yīng)性疾病患者;惡性腫瘤患者;1個月內(nèi)有手術(shù)或創(chuàng)傷史者;嚴重貧血、出凝血性疾病患者;嚴重肝腎功能不全者;心功能Ⅲ-Ⅳ級患者;進行過或正在進行類固醇治療者;急性冠脈綜合征及

10、急性腦缺血性疾病患者。詳細收集記錄每一研究對象的臨床資料，包括患者的一般情況，如入院時收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、年齡、性別、吸煙史、飲酒史、確診的高血壓病病史、糖尿病病史、冠心病病史、腦梗死病史。同時采集血標本，分別測定3組入選對象的血漿丙二醛(MDA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6（IL-6）、纖維蛋白原(FIB)、可溶性CD40配體(sCD40L)水平，所得數(shù)據(jù)使用SPSS統(tǒng)計軟件處理，計量資料用均值±標準差((x)±

11、s)表示，組間差異用方差分析，方差齊性時，組間比較時采用q檢驗;方差不齊時，采用近似F檢驗Welch法，組間差異采用比較方法DunnettT3;計數(shù)資料采用x2檢驗;相關(guān)性分析采用Spearsman直線相關(guān)，以P＜0.05有統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)果：3組研究對象的一般資料，包括年齡、性別、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病及甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇、總膽固醇水平等均無顯著性差異(P＞0.05)。不穩(wěn)

12、定斑塊組的CRP、IL-6、sCD40L水平均顯著高于穩(wěn)定斑塊組及對照組（P＜0.05），穩(wěn)定斑塊組的CRP、IL-6、sCD40L水平均顯著高于對照組（P＜0.05）;提示CRP、IL-6、sCD40L水平不僅與斑塊的形成相關(guān)，亦與斑塊的不穩(wěn)定顯著相關(guān)。不穩(wěn)定斑塊組及穩(wěn)定斑塊組的FIB、MDA水平顯著高于對照組（P＜0.01），兩斑塊組的FIB、MDA水平比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示FIB、MDA水平與斑塊的形成有關(guān)，但與斑

13、塊的不穩(wěn)定無顯著相關(guān)。Spearsman相關(guān)分析顯示:動脈粥樣硬化斑塊指數(shù)與血漿FIB水平等顯著性正相關(guān)(p=0.05)，但相關(guān)關(guān)系不密切(r=0.194);動脈粥樣硬化斑塊指數(shù)與血漿CRP水平等顯著性正相關(guān)(p＜0.05)，但相關(guān)關(guān)系并不密切（r=0.478）;動脈粥樣硬化斑塊指數(shù)與血漿IL-6水平等顯著性正相關(guān)(p＜0.05)，但相關(guān)關(guān)系并不密切(r=0.376);動脈粥樣硬化斑塊指數(shù)與血漿MDA水平等顯著性正相關(guān)(p＜0.05)，

14、但相關(guān)關(guān)系并不密切(r=0.257);動脈粥樣硬化斑塊指數(shù)與血漿sCD40L水平顯著性正相關(guān)(p＜0.05)，且相關(guān)性密切（r=0.748)。
　　 結(jié)論：1、生化標志物CRP、IL-6、MDA、FIB及sCD40L水平與動脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關(guān)，血漿IL-6、CRP、sCD40L水平不但與動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，而且在動脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為不穩(wěn)定方面扮演了重要的作用，而作為敏感性及特異性較高的生化標志物，I