苯磺酸左旋氨氯地平原料藥與片劑制備.pdf

1、由美國(guó)輝瑞公司(Pfizer)開發(fā)的新一代治療心血管疾病藥物氨氯地平是第三代1,4-二氫吡啶類鈣拮抗劑的典型代表,已在全世界幾十個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市銷售。由于其療效確切,降壓作用持久,安全性好,上市后倍受市場(chǎng)青睞,至今仍然是世界幾大暢銷藥之一。
　　 左旋氨氯地平和右旋氨氯地平是氨氯地平的兩個(gè)對(duì)映體,前者有降血壓的作用,而后者沒有,甚至有副作用。因此,通過拆分獲得的左旋氨氯地平(Levamlodipine)是比氨氯地平更有效更安全的

2、降血壓藥物。
　　 我們通過分析對(duì)比已知的氨氯地平合成與手性拆分工藝,制定了一條適合國(guó)內(nèi)大生產(chǎn)的路線。即以鄰苯二甲酸酐和乙醇胺等為主要原料,經(jīng)氨基保護(hù)、醚化、氨化、縮合、環(huán)合、脫保護(hù)合成氨氯地平；再通過手性拆分和成鹽,合成苯磺酸左旋氨氯地平；并對(duì)苯磺酸左旋氨氯地平片劑處方做了初步設(shè)計(jì)。
　　 由于苯磺酸左旋氨氯地平的制備工藝中,氨氯地平的手性拆分是關(guān)鍵步驟,因此我們主要通過正交試驗(yàn)對(duì)拆分的關(guān)鍵因素進(jìn)行了深入細(xì)致的研究。研

3、究中發(fā)現(xiàn),在氨氯地平的手性拆分過程中,溶劑的選擇對(duì)手性拆分影響巨大,國(guó)內(nèi)有關(guān)氨氯地平的手性拆分的專利區(qū)別主要在于使用溶劑不同。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)對(duì)比,我們選擇了一種未見報(bào)道的氨氯地平拆分溶劑,即N-2甲基-吡咯烷酮,利用該溶劑拆分所得左旋氨氯地平比旋度、光學(xué)純度都符合國(guó)家藥典要求,且收率也能達(dá)到80％。
　　 通過優(yōu)化,我們所得到的氨氯地平手性拆分工藝更加成熟可靠,更適合大生產(chǎn)的要求,初步制定的苯磺酸左旋氨氯地平片的處方與制備工藝也為工業(yè)