具有DNA和BSA鍵合功能的有機小分子和金屬配合物的設計、合成及生物活性研究.pdf

1、核酸和蛋白是構成生命體的重要基本物質，也是許多藥物發(fā)揮藥效的主要靶點。因此，研究有機小分子和金屬配合物與核酸和蛋白之間的相互作用，對新型的高效、高選擇性、低毒的抗腫瘤藥物的理性設計、合成和抗腫瘤活性研究提供了重要的生物化學依據(jù)。本文以草酰胺類化合物為橋聯(lián)配體，設計合成了一系列不對稱N,N'-雙取代草酰胺雙核金屬配合物，用X-射線衍射技術進行了單晶結構解析，并對有機小分子和金屬配合物的DNA和BSA鍵合活性以及體外抗腫瘤活性進行了較為系統(tǒng)

2、全面的研究，具體研究內容如下:
　　1、有機小分子與DNA和BSA相互作用研究:選取噁二唑類化合物a～c、三氮唑類化合物d～g，以及草酰胺類化合物h和i為研究對象，通過元素分析、紅外、質譜等手段對其進行了結構表征，并對化合物h和i的單晶結構進行了解析。通過紫外吸收光譜法、熒光光譜法、粘度法等方法研究了它們與鯡魚精DNA(HS-DNA)和牛血清白蛋白(BSA)的鍵合活性，討論了有機小分子化合物與DNA的結合方式和作用強弱，以及化合物

3、猝滅BSA內源性熒光的猝滅機制和BSA結合位點。研究結果表明，與DNA插入結合的化合物的DNA鍵合活性比溝槽結合的化合物DNA鍵合活性強;結構中含有吸電子取代基，無論對以插入作用還是溝槽作用與DNA相結合的化合物，都可以增強其鍵合活性;所研究有機小分子化合物均可與BSA相互作用，結合位點可能為位于BSA內部疏水性口袋中的Trp-212殘基。
　　2、草酰胺配體及其雙核金屬配合物的設計、合成與結構:考慮到草酰胺類化合物出色的橋聯(lián)功能

4、和良好的生物活性，選取N-(5-氯-2-羥基苯基)-N'-(3-氨丙基)草酰胺(H3chapoxd)和N-(5-氯-2-羥基苯基)-N'-（3-二乙氨基丙基）草酰胺(H3chdepoxd)為橋聯(lián)配體，通過改變端基配體、反應條件以及金屬離子種類，采用自由配體法，合成出了9個草酰胺雙核銅(Ⅱ)配合物，即[Cu2(chapoxd)Cl(H2O)(bpy)]Cl·H2O(1)、[Cu2(chapoxd)(H2O)(bpy)](ClO4)·CH3

5、CN(2)、[Cu2(chapoxd)(CH3CH2OH)(Me2bpy)](ClO4)(3)、[Cu2(chapoxd)(H2O)(phen)]-(NO3)·H2O(4)、[Cu2(chapoxd)(H2O)(phen)](NO3)·CH3OH(5)、[Cu2(chapoxd)-(H2O)(dabt)](ClO4)·2H2O(6)、[Cu2(chdepoxd)(H2O)(Me2bpy)](ClO4)·DMF(7)、[Cu2(chdep

6、oxd)(H2O)(dabt)](ClO4)·H2O(8)、[Cu2(chdepoxd)(CH3OH)(phen)](ClO4)(9)，以及1個草酰胺雙核鎳(Ⅱ)配合物[Ni2(chdepoxd)(bpy)2](ClO4)(10)。通過元素分析法、紅外、核磁、質譜以及X-射線單晶衍射技術，對它們的結構進行了表征。
　　3、草酰胺配體及其雙核金屬配合物與DNA相互作用研究:采用紫外吸收光譜法、熒光光譜法、電化學法和粘度法，對所合成的

7、草酰胺配體H3chapoxd和H3chdepoxd及其雙核金屬配合物(1)～(10)的DNA鍵合性質進行了研究，探討了橋聯(lián)配體、端基配體、溶劑分子以及金屬離子種類的改變對化合物的DNA鍵合活性的影響。結果表明，配體和配合物與HS-DNA的相互作用方式均為插入作用;端基配體的平面性大有利于配合物與DNA的插入作用，而端基配體空間位阻變大不利于這種插入作用;橋聯(lián)配體的疏水性增加可以增強配合物與DNA的鍵合能力;雙核鎳(Ⅱ)配合物的DNA鍵合

8、活性弱于雙核銅(Ⅱ)配合物的。
　　4、草酰胺配體及其雙核金屬配合物與BSA相互作用研究:運用紫外吸收光譜法和色氨酸熒光猝滅法對所研究草酰胺配體H3chapoxd和H3chdepoxd及其雙核金屬配合物(1)～(10)與BSA的鍵合性質進行了研究。結果表明，所研究化合物均可以BSA發(fā)生相互作用;其猝滅BSA內源性熒光的機制為靜態(tài)猝滅;配體及其配合物與BSA相互作用只有一個結合位點:配體的結合位點可能為BSA分子內部的疏水性Trp-

9、212殘基，而配合物則可能通過BSA表面的親水性Trp-134殘基而與BSA發(fā)生相互作用。
　　5、有機小分子和金屬配合物的體外抗腫瘤活性研究:采用磺酰羅丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法，研究了有機小分子a～i、配體H3chapoxd和配體H3chdepoxd、以及雙核金屬配合物(1)～(10)對人肝癌細胞株(SMMC-7721)和人肺腺癌細胞株(A549)兩種腫瘤細胞株的體外抗腫瘤活性。研究結果表明，所研