三氮唑并哌嗪類(lèi)Hsp90抑制劑的合成及結(jié)構(gòu)優(yōu)化.pdf

1、Hsp90是一類(lèi)分子伴侶，可以協(xié)助其客戶(hù)蛋白在應(yīng)激狀態(tài)下保持正常折疊，許多癌基因蛋白是其客戶(hù)蛋白。通過(guò)抑制Hsp90的分子伴侶功能，可以促使癌基因蛋白泛素化并降解，因此，Hsp90是癌癥治療的良好靶點(diǎn)。
　　本文立足于課題組的原有研究基礎(chǔ)，并借鑒相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，設(shè)計(jì)了一類(lèi)以三氮唑?yàn)殛P(guān)鍵母核部分的Hsp90抑制劑分子，并建立了一條快速、高效、可靠的合成路線。在成功完成該系列分子的合成后，對(duì)其進(jìn)行藥理活性的研究并發(fā)現(xiàn)了部分活性較好的分子

2、，本文對(duì)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行了初步分析總結(jié)，并對(duì)此類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了探索。具體內(nèi)容如下:
　　1. 借鑒本課題組的LD-053分子結(jié)構(gòu)，本文設(shè)計(jì)了一系列類(lèi)似物分子。
　　2. 對(duì)本組早先的路線進(jìn)行全面的改造與優(yōu)化，設(shè)計(jì)了一條快速可靠并具有匯聚性的合成路線:以2，4-二羥基苯乙酮為起始原料經(jīng)6步反應(yīng)完成A片段前體，再經(jīng)Sonogashira偶聯(lián)引入B片段的前體，之后通過(guò)分子內(nèi)3+2環(huán)加成反應(yīng)完成三氮唑母核，并由親和取代反應(yīng)完成

3、母核部分與C片段的連接。在工作中，本文對(duì)路線進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化。
　　3. 對(duì)該系列化合物進(jìn)行了相關(guān)藥理活性的測(cè)定，并篩選出7個(gè)活性較好的分子，其在本文選用的腫瘤細(xì)胞模型中，抑制活性的IC50值均在2-10μM之間。且所有化合物在熒光偏振法檢測(cè)Hsp90結(jié)合力的實(shí)驗(yàn)中，IC5均處于10-8M水平。
　　4. 以藥理活性數(shù)據(jù)為依據(jù)，對(duì)本系列化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步探討。本文發(fā)現(xiàn)苯氧基上的取代基電性對(duì)系列化合物的活性沒(méi)有明顯影