苯并硫氮雜(艸卓)類GSK3β非ATP競爭抑制劑的設計、合成和構效關系研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、糖原合成酶激酶3β(Glycogen Synthase Kinase 3β,GSK3β)是一個多功能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,參與體內多種重要的生理活動,是一個理想的疾病治療靶標。GSK 3β的小分子抑制劑可望用于治療多種復雜疾病,如糖尿病、早老性癡呆癥以及癌癥等,正在成為一個新的研究熱點。本課題研究目標是在前期虛擬篩選的工作基礎上,尋找非ATP競爭抑制GSK 3β的活性先導化合物,并進一步通過計算機輔助藥物設計方法設計并合成相應的系列

2、結構衍生物,通過體外酶抑制活性篩選、酶動力學作用模式評價及構效關系分析,設計合成具有更高活性和選擇性的GSK 3β非ATP競爭型抑制劑,并初步明確此類抑制劑的構效關系,為進一步研究治療糖尿病、早老性癡呆癥等疾病的新型藥物奠定基礎。
  本文綜述了GSK 3β抑制劑的研究進展。目前已報道的GSK 3β小分子抑制劑主要有三類:第一類是Mg2+離子競爭抑制劑,如Li+;第二類是ATP競爭性抑制劑,如馬來酰亞胺類,這類抑制劑活性一般較強,

3、但選擇性較差,毒副作用較大;第三類是非ATP競爭選擇性抑制劑,如噻二氮唑二酮(thiadiazolidinone,TDZD)類,這類抑制劑最大的優(yōu)勢就在于具有較高的選擇性,其中一個化合物NP12已進入了臨床研究,顯示出了良好的應用前景。
  論文闡述了本課題非ATP競爭型GSK 3β抑制劑先導化合物的獲得和優(yōu)化過程,以及活性篩選結果。以GSK 3β晶體(PDB code:1UV5)底物結合區(qū)的關鍵氨基酸Arg96,Lys205和T

4、yr216構建了基于靶點的篩選模型,采用Autodock3.0.5程序對Maybridge數據庫中5萬個分子進行虛擬篩選,得到數十個命中結構,其中打分排名前2,3,4位的化合物具有共同的結構母核苯并[b][1,4]硫氮雜(菒)-4-(5H)酮。通過對該結構母核進行結構修飾,設計合成了6個衍生物;并經體外酶活抑制測試,從中發(fā)現了一個中等活性(IC50=47uM)的GSK 3β抑制劑5-芐基-2-(2-呋喃基)-2,3-二氫-苯并[b][1

5、,4]硫氮雜(菒)-4(5H)-酮(CYbc),經酶促反應動力學實驗確證為非ATP競爭抑制劑,以其作為先導化合物供進一步結構優(yōu)化和改造。
  作者根據生物電子等排原理和基團反轉等經典藥物結構修飾方法對先導化合物CYbc進行了多方面結構改造。設計了三條合成路線共合成了29個結構衍生物,經體外酶活測試,與先導化合物CYbc活性相當或有所提高的目標物有12個,經酶促反應動力學實驗再次證實,這些新結構衍生物對GSK 3β的抑制仍保持為非A

6、TP競爭作用;初步構效關系表明,用苯環(huán)替換先導物CYbc的2位呋喃環(huán)得到的化合物2-苯基-2,3-二氫-苯并[b][1,4]硫氮雜(菒)-4(5H)-酮(HZIIca),及母核七元環(huán)內酰胺基團進行基團反轉得到的化合物2-苯基-3,4-二氫-苯并[f][1,4]硫氮雜(菒)-5(2H)-酮(HZkca)均保持了較好活性,為進一步的結構衍生提供了良好的空間。進一步以上述2-苯基-2,3-二氫-苯并[b][1,4]硫氮雜(菒)-4(5H)-酮

7、和3,4-二氫-苯并[f][1,4]硫氮雜(菒)-5(2H)-酮兩種母核結構為先導,進行了多種取代基團的變換,再設計合成了43個目標化合物,經體外活性測試,活性與先導物Hzkca相當的化合物有7個,活性提高的化合物有10個,酶動力學實驗也再次證實此類新結構活性化合物的作用模式仍然保持為非ATP競爭抑制。根據這些活性數據總結了更進一步的構效關系。
  進一步選擇有代表性的活性化合物HZkcd、HZkcj、HZkpa、HZkke和HZ

8、kna與GSK 3β進行了分子對接研究,表明化合物的苯環(huán)與與GSK 3β底物作用區(qū)的Phe93有π~π堆積作用,羰基與Arg96形成氫鍵。
  此外,作者也嘗試采用手性酸對化合物HZkcw進行化學拆分,希望得到光學異構體后經重氮化和置換反應獲得活性化合物HZkcj的光學純異構體,但拆分未獲成功。
  本課題共設計合成了53個中間體及78個目標化合物,經Scifinder檢索其中97個化合物未見報道。作者建立了基于放射配基標記

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