白僵菌素的處方前初步藥學研究及酮康唑——白僵菌素復方片劑的研究.pdf

1、真菌感染性疾病是臨床上一種常見的疾病，根據真菌入侵組織深淺不同，可分為淺表真菌感染和深部真菌感染，其中深部真菌感染對人體的危害大、病死率高。酮康唑作為一種廣譜咪唑類抗真菌藥，在臨床上有廣泛的臨床應用。但是酮康唑在口服給藥時具有較多的不良反應，肝毒性尤甚。
　　近年，有研究發(fā)現(xiàn)，白僵菌素與酮康唑聯(lián)用對治療深部真菌感染疾病具有協(xié)同作用，不僅可以提高酮康唑治療深部真菌感染的療效，而且可以降低由于大劑量使用酮康唑而引起的肝毒性。
　

2、　基于以上研究基礎，酮康唑-白僵菌素復方藥物有望作為我國Ⅰ類新藥進行開發(fā)，本課題對酮康唑-白僵菌素復方藥物進行了臨床前的初步藥學研究，研究內容分為兩大部分:(1)白僵菌素的處方前研究，包括:結構確證、理化性質、方法學開發(fā)和驗證、初步穩(wěn)定性評價、初步質量標準研究;(2)酮康唑-白僵菌素復方片劑研究，包括:藥物-輔料配伍研究、處方篩選、制備工藝、方法學開發(fā)和驗證、初步穩(wěn)定性評價、初步質量標準研究。
　　通過紅外光譜、質譜、氫譜、碳譜對

3、原料藥的結構進行確證;研究了白僵菌素的外觀、熔點、晶型、溶解度、油水分配系數(shù)及引濕性，結果表明，略有引濕性，熔點為147～149℃，在水中幾乎不溶，使用正辛醇和水測定白僵菌素的油水分配系數(shù)，白僵菌素幾乎全部在正辛醇層分配，表明白僵菌素有較強的親脂性。
　　建立了用于白僵菌素原料藥穩(wěn)定性研究的HPLC分析方法，方法學驗證結果表明，方法穩(wěn)定、可靠，可以用于白僵菌素原料藥的穩(wěn)定性研究。另外，強制降解試驗結果表明，白僵菌素在堿性條件下不穩(wěn)

4、定。
　　對白僵菌素原料藥的純度、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬及殘留溶劑進行了研究。建立了頂空氣相色譜法測定白僵菌素原料藥中的殘留溶劑，對色譜柱進行了選擇，對頂空平衡時間及平衡溫度進行了優(yōu)化，方法學驗證結果表明，所建立的頂空氣相色譜法能夠用于白僵菌素原料藥中殘留溶劑的測定。
　　對白僵菌素原料藥的穩(wěn)定性進行了研究，包括影響因素試驗和加速試驗。結果表明，高溫和強光照射對白僵菌素的穩(wěn)定性無明顯影響，高濕試驗結果表明，白僵菌素原料藥

5、略有引濕性，應在干燥條件下保存。加速試驗表明，白僵菌素原料藥在40℃/75％ RH條件下保存三個月內，外觀性狀、含量及有關物質均無明顯變化。
　　在對白僵菌素原料藥質量研究的基礎上，制訂了白僵菌素原料藥的初步質量標準。包括:性狀、鑒別、含量測定、有關物質、溶劑殘留、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬。
　　在白僵菌素初步藥學研究的基礎上，開發(fā)了酮康唑-白僵菌素的復方片劑。
　　建立了用于酮康唑-白僵菌素復方片劑穩(wěn)定性研究的方法

6、學，方法學驗證結果表明，所建立的HPLC分析方法穩(wěn)定、可靠，可以用于酮康唑-白僵菌素復方片劑的穩(wěn)定性研究。酮康唑和白僵菌素的混合樣品的強制降解試驗結果表明，混合樣品在酸性、堿性、氧化和光照條件下不穩(wěn)定。
　　建立了用于酮康唑-白僵菌素片劑含量測定的方法學，方法學驗證結果表明，所建立的的HPLC方法學穩(wěn)定、可靠，可以用于酮康唑-白僵菌素復方片劑的含量測定。
　　對用于酮康唑-白僵菌素片劑溶出度測定的溶出介質進行了篩選，最終選用

7、含有0.5％ SDS的水溶液作為溶出介質。建立了用于酮康唑-白僵菌素片劑溶出度測定的HPLC方法學，方法學驗證結果表明，所建立的方法能夠用于酮康唑-白僵菌素復方片劑溶出度的分析測定。
　　經檢索“美國國家醫(yī)學圖書館”，了解到強生公司已經上市酮康唑片劑所用輔料為:微晶纖維素、乳糖、玉米淀粉、聚維酮和硬脂酸鎂，在此文獻基礎上，通過試驗，對處方進行了優(yōu)化，并確定了最終的制備工藝。
　　對酮康唑-白僵菌素復方片劑的穩(wěn)定性進行了初步的