中國(guó)漢族人群心腦血管病遺傳易感性的研究.pdf

1、第一部分
　　 【研究目的】對(duì)白種人缺血性腦卒中的第一個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）確定了多個(gè)易感性基因座位。我們?cè)谥袊?guó)漢族人中重復(fù)驗(yàn)證了這些位點(diǎn)和缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)性。
　　 【研究方法】采用TaqMan-MGB 探針法，在包括1123個(gè)缺血性腦卒中病例（血栓性卒中716例，腔隙性腦梗塞407例）和557個(gè)正常對(duì)照的樣本中，對(duì)上述報(bào)道的25個(gè)常見陽(yáng)性位點(diǎn)進(jìn)行了基因分型。并在單核甘酸多態(tài)性和單體型水平進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，還使

2、用了錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）q值來進(jìn)行多重檢驗(yàn)的校正。
　　 【實(shí)驗(yàn)結(jié)果】rs11052413，一個(gè)位于基因之間的單核甘酸多態(tài)性，在加性模型（OR=1.51，95％CI=1.19-1.92，p=7.4×10-4，q=0.018）和顯性模型（OR=1.59，95％CI=1.20-2.08，p=9.2×10-4，q=0.023）中獨(dú)立于傳統(tǒng)的心腦血管病危險(xiǎn)因素與缺血性腦卒中顯著關(guān)聯(lián)。位于ZNF650基因內(nèi)含子的rs10204475和基因

3、間的單核甘酸多態(tài)性rs10486776 都在顯性模型中均獨(dú)立于傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素與缺血性腦卒中相關(guān)聯(lián)（OR=1.47，95％CI=1.12-1.96，p=0.005，q=0.040和OR=1.53，95％CI=1.15-2.02，p=0.003，q=0.036）。卒中亞型分析在多重校正后未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性結(jié)果。
　　 【實(shí)驗(yàn)結(jié)論】我們?cè)谥袊?guó)漢族人中證實(shí)了之前報(bào)道的缺血性腦卒中和rs11052413、rs10486776、

4、和ZNF650基因的rs10204475 之間的關(guān)聯(lián)。然而，這些遺傳變異在腦卒中發(fā)揮作用的機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。
　　 第二部分【研究目的】非對(duì)稱甲基精氨酸（ADMA），一種內(nèi)源性的精氨酸的類似物，通過抑制一氧化氮的生成在內(nèi)皮功能失調(diào)中發(fā)揮著非常重要的作用。在本研究中，我們考察了位于非對(duì)稱甲基精氨酸水解酶（DDAH1）基因啟動(dòng)子區(qū)一個(gè)新的多態(tài)性位點(diǎn)是否改變了腦卒中與冠心病的遺傳易感性。
　　 【研究方法和實(shí)驗(yàn)結(jié)果】通過對(duì)D

5、DAH1基因再測(cè)序，在該基因的啟動(dòng)子區(qū)我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)4個(gè)堿基插入/缺失的新的多態(tài)性位點(diǎn)。其中插入型等位基因破壞了金屬調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子1（MTF1）與多態(tài)性位點(diǎn)結(jié)合，能引起體外DDAH1基因體外轉(zhuǎn)錄活性和體內(nèi)mRNA水平的顯著降低，并造成血漿ADMA水平和ADMA/L-精氨酸比值升高。
　　 我們首先用TaqMan 探針法，在包括1388個(gè)腦卒中和1027個(gè)對(duì)照的樣本中以及576個(gè)冠心病和557個(gè)對(duì)照樣本中進(jìn)行基因分型，然后在在包括9

6、61個(gè)腦卒中和822個(gè)對(duì)照的樣本中以及482個(gè)冠心病和1072個(gè)對(duì)照樣本中重復(fù)驗(yàn)證上述關(guān)聯(lián)性。我們發(fā)現(xiàn)DDAH1基因的啟動(dòng)子區(qū)-396 位的4個(gè)堿基插入等位基因獨(dú)立于傳統(tǒng)的心腦血管病危險(xiǎn)因素與血栓性腦卒中和冠心病顯著關(guān)聯(lián)。（血栓性腦卒中發(fā)現(xiàn)人群：OR=1.35，p=0.032；重復(fù)人群：和OR=1.51，p=0.006；冠心病發(fā)現(xiàn)人群，OR=1.45，p=0.035；
　　 重復(fù)人群：和OR=1.47，p=0.003）。