酪氨酸激酶抑制劑在EGFR突變陰性非小細(xì)胞肺癌的二、三線治療中的應(yīng)用——薈萃分析.pdf

1、背景：
　　肺癌是全世界常見診斷的癌癥，全球來看在男性死亡率中排第一位，為女性死亡率第二位的癌癥。在我國，肺癌也已成為癌癥死亡原因中占第一位。根據(jù)其病理學(xué)及治療方法主要將肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩大類。非小細(xì)胞肺癌占肺癌的絕大多數(shù)。其主要的治療方法包括手術(shù)、放療、化療及分子靶向藥物治療。但是非小細(xì)胞肺癌患者在確診時大多(70％～80％)已為晚期，失去了手術(shù)機會。
　　晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案主要為含鉑雙藥（

2、紫杉醇、吉西他濱、多西他賽、培美曲塞、長春瑞濱聯(lián)合順鉑、卡鉑等）化療。雖然某些藥物療效尚可，但是報告的二線系統(tǒng)治療后反應(yīng)率低于10％。由于一線化療進展后的患者大多無法耐受含鉑為主的雙藥化療方案，故大多選用除鉑類外的單藥化療。
　　目前腫瘤的藥物治療除了化療外，自21世紀(jì)初始，分子靶向藥物出現(xiàn)后即在各類惡性腫瘤的治療中就顯示出不俗的療效。關(guān)于肺癌的分子靶點包括:EGFR、 PIK3CA、MEK1、BRAF、ERBB2、KRAS、ME

3、T擴增、融合基因（ALK、ROS、RET）、FGFR擴增、PTEN、DDR2等。其中，EGFR（表皮生長因子受體）基因靶點藥物在肺癌的治療中占有重要地位。EGFR突變主要包括:19外顯子缺失、21外顯子(L858R，L861)、18外顯子(G719X，G719)、20外顯子(S768I)突變。小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKIs)厄洛替尼和吉非替尼和?？颂婺嵩谥委熌承┓切〖?xì)胞肺癌的患者中展示了較好的效果。對吉非替尼和

4、厄洛替尼的藥物敏感性和EGFR突變有關(guān)，其發(fā)生在50％的亞洲患者和10％的高加索非小細(xì)胞肺癌患者中。其中，亞裔女性、肺腺癌及非吸煙者基因突變率高，故療效較好。和傳統(tǒng)的化療藥物相比，它們的毒副作用輕微，主要為皮疹和腹瀉，出現(xiàn)后容易處理。
　　目前TKIs已作為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的一線選擇。而不具備EGFR敏感性突變的患者一線治療失敗后，是否可以應(yīng)用這一類副作用輕微、耐受性好的藥物。近年來，為解決這一問題，不斷涌現(xiàn)相關(guān)

5、臨床試驗，但結(jié)果差異較大，甚至相互矛盾，故我們做此篇薈萃分析。
　　目的：
　　比較EGFR突變陰性、化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用TKIs或化療并獲得不同人群的兩者的療效評價，為臨床醫(yī)生臨床決策和患者藥物選擇時作出參考。
　　方法：
　　我們分別檢索了PubMed數(shù)據(jù)庫，Cochrane圖書館、EMBASE數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)，同時搜索了美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)從1983年至今的年會摘要。制定檢索策略時我們

6、將檢索策略盡量轉(zhuǎn)化為5部分:研究對象、干預(yù)措施、對照/比較措施、結(jié)局指標(biāo)和研究類型。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫制定相應(yīng)的檢索策略。獲得了所有TKIs對比化療治療一線化療失敗的EGFR突變陰性的非小細(xì)胞肺癌患者的隨機對照試驗(RCTs)，同時查閱了相關(guān)文獻的參考文獻，仍沒有必要的全部信息，則聯(lián)系原試驗所在國家圖書館或原研究者獲得更多的信息，甚至求助原試驗的單個患者的原始信息。搜集的信息包括第一作者、發(fā)表年份、文獻標(biāo)題、種族、國家、非小細(xì)胞肺癌的病理

7、類型（腺癌、鱗癌或其它）、研究類型、試驗組和對照組分別的樣本大小。結(jié)果包括無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)及它們的風(fēng)險比(HR)和95％可信區(qū)間(95％CI)。
　　我們針對不同的數(shù)據(jù)庫制定了納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。兩個研究者均用標(biāo)準(zhǔn)的資料提取表來收集所有可能合適的標(biāo)題和摘要的文獻。如果兩個研究者之間的意見不同，則找出全文來評價。如果找出全文后兩個研究者意見仍然不一致，則由一個腫瘤學(xué)專家來解決。Cochrane合作社風(fēng)險評估工具(

8、review manager5.1.0)用于研究質(zhì)量評分，用STATA12.0軟件（由美國德克薩斯州卡城的Stata公司發(fā)明）進行統(tǒng)計分析。異質(zhì)性用x2為基礎(chǔ)的Q檢驗檢測，當(dāng)I2＞50％或p值小于0.1時認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。p值大于0.1時，可認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型，p值小于或等于0.1時，經(jīng)分析異質(zhì)性的原因，若經(jīng)過分析與處理后仍有異質(zhì)性時，使用隨機效應(yīng)模型。故我們將隨機效應(yīng)模型和固定效果模型分別用于第一結(jié)局指標(biāo)無進

9、展生存期和第二結(jié)局指標(biāo)總生存期的分析。結(jié)果報告包括無進展生存期及總生存期及它們的風(fēng)險比和95％可信區(qū)間。風(fēng)險比大于1說明酪氨酸激酶抑制劑組比單藥化療組有更多死亡或進展。影響系統(tǒng)評價的結(jié)果和結(jié)論準(zhǔn)確性的重要因素是納入文獻的完整性，它主要通過報告偏倚來衡量，在報告偏倚中我們主要關(guān)注發(fā)表偏倚，對此均用漏斗圖或Egger's回歸來測試是否有發(fā)表偏倚，當(dāng)圖形為對稱的倒漏斗狀，則為漏斗圖，表示沒有發(fā)表偏倚;P大于0.1認(rèn)為沒有發(fā)表偏倚。
　　

10、結(jié)果：
　　文獻提取和研究特點
　　通過對各個數(shù)據(jù)庫的檢索后，一共799篇文獻適合我們最初的研究需要，經(jīng)過簡單去重及閱讀標(biāo)題和摘要后，減至26篇，在閱讀全文后，最終納入7個臨床試驗。我們納入的隨機對照試驗中TKIs組為:吉非替尼或厄洛替尼;化療組為:單藥多西他賽或單藥培美曲塞。本文納入的所有臨床試驗中，均采用直接測序用來檢測EGFR突變類型。其中1個臨床試驗納入的患者的EGFR突變陰性包括少見突變（7種突變類型中除外19號外

11、顯子缺失和外顯子21號外顯子L858R突變）和野生型，其它文獻則均為EGFR野生型。7個試驗中有3個試驗的所有患者均為EGFR突變陰性，剩下4個試驗則既包括了EGFR突變陰性又包括了突變陽性的患者，資料從每個試驗中陰性亞組病例中提取。
　　在這7個試驗中，1個試驗在東亞實施，4個試驗都在一個國家內(nèi)實施，另外3個是國際性，但是所有均為多中心試驗。本分析一共包括1126個患者，每個試驗的樣本數(shù)均在38到253之間。所有試驗的對照組和試

12、驗組分別接受TKIs和單藥化療。
　　偏倚風(fēng)險
　　除2篇以摘要形式在ASCO中提取，其它幾篇納入的試驗都是以全文的形式發(fā)表。所有納入試驗的偏倚風(fēng)險，共分為三種類型，分別為低偏倚，高偏倚，不清楚。其中，1個試驗涉及到應(yīng)用培美曲塞治療鱗癌的患者。因為這7個隨機對照試驗在對比TKIs和化療的效果有相似的設(shè)計，所以進行此篇薈萃分析。
　　薈萃分析結(jié)果
　　在總生存期上沒有發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性(I2=10.1％，p=0.34

13、8)，所以我們用固定效應(yīng)模型來對其進行分析。然而無進展生存期發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性，所以我們用隨機效應(yīng)模型來進行分析。
　　無進展生存期分析結(jié)果顯示:化療要優(yōu)于TKIs的治療，具有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.34，95％ CI=1.08～1.65;P=0.007)。總生存期分析結(jié)果顯示兩組卻沒有明顯差異(HR=1.07，95％ CI=0.92～1.24;P=0.395)。
　　為了減少異質(zhì)性，分別在分析無進展生存期和總生存期時各移除一個

14、試驗再行分析:移除KCSG-LU08-01試驗在無進展生存期中的分析是由于該試驗樣本含量太少且包括少見EGFR突變患者，移除HORG試驗在總生存期中的分析是因為培美曲塞對鱗癌的不敏感性可能導(dǎo)致對TKIs療效的錯誤評價。在剩下的文獻中，總生存期(I2=28.2％，p=0.243)和無進展生存期(I2=13.3％，p=0.329)都沒有明顯的異質(zhì)性，所以我們均用固定效應(yīng)模型來分析它們。結(jié)果仍然顯示在無進展生存期中移除了1個試驗后TKIs仍然

15、差于化療(HR=1.42，95％CI=1.23～1.63;P=0.000)，總生存期中移除1個試驗后仍然沒有明顯的差異(HR=1.05,95％ CI=0.90～1.23;P=0.536)。
　　通過試驗發(fā)表的文獻原文及聯(lián)系所有試驗的第一作者或通訊作者，最后搜集到TAILOR試驗及HORG試驗的總生存期的數(shù)據(jù)。分別根據(jù)患者的不同性別、病理類型不同、吸煙史有無進行亞組分析。通過應(yīng)用隨機效應(yīng)模型的分析結(jié)果示:所有亞組均顯示厄洛替尼對比化

16、療間從統(tǒng)計學(xué)上無明顯差別。
　　發(fā)表偏倚評價的結(jié)果顯示:漏斗圖均顯示倒置、對稱、底部無明顯大的缺口。且Egger's檢驗顯示無進展生存期在移除KCSG-LU08-01前(TKIs對比化療，P=0.220)后(TKIs對比化療，P=0.399)，總生存期在移除HORG前(TKIs對比化療，P=0.998)后(TKIs對比化療，P=0.732)都沒有明顯的發(fā)表偏倚。
　　結(jié)論：
　　對于EGFR突變陰性，可以耐性化療的二、