酸敏脂質(zhì)體的體內(nèi)性質(zhì)研究.pdf

1、目的：國(guó)際抗癌聯(lián)盟發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)的癌癥發(fā)病率幾乎占了全球的一半，平均每天每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤。目前的抗腫瘤藥物具有靶向性差、毒副作用大、治療效果不佳等缺點(diǎn)。脂質(zhì)體是一種類(lèi)似于生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微囊，由于其具有細(xì)胞類(lèi)似結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，使藥物靶向聚集在肝、脾、肺等組織中。但脂質(zhì)體作為藥物載體仍存在對(duì)疾病的靶向性差，穩(wěn)定性欠佳等缺點(diǎn)。
　　多西他賽（DTX）為紫杉醇類(lèi)抗腫瘤藥，通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂

2、和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時(shí)抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂，阻止大量癌細(xì)胞分裂，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
　　已經(jīng)有研究指出，腫瘤細(xì)胞外為微酸環(huán)境，這是腫瘤組織的一個(gè)標(biāo)志物，其形成的原因與患病組織細(xì)胞代謝機(jī)制異常有密切關(guān)系。
　　基于以上幾點(diǎn),設(shè)計(jì)了一種酸敏感脂質(zhì)體。該酸敏脂質(zhì)體主要包括pH敏感肽

3、（pHLIP）及抗腫瘤藥物DTX。通過(guò)研究其體內(nèi)活性，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。
　　方法：通過(guò)翻閱文獻(xiàn)以及之前的研究，確定用薄膜分散法制備所需的脂質(zhì)體，對(duì)其粒徑、包封率及載藥量進(jìn)行了考察。設(shè)計(jì)構(gòu)建了Did標(biāo)記的脂質(zhì)體，以裸鼠為腫瘤模型，通過(guò)活體成像技術(shù)對(duì)脂質(zhì)體的靶向性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。并通過(guò)對(duì)比不同脂質(zhì)體間的靶向性作用，驗(yàn)證了pHLIP修飾的脂質(zhì)體在靶向性上的優(yōu)勢(shì)。以裸鼠建立腫瘤模型，對(duì)裸鼠進(jìn)行給藥，給藥后測(cè)量裸鼠的體重，觀察裸鼠的體征和行

4、為活動(dòng)，繪制裸鼠體重-時(shí)間變化圖，以評(píng)價(jià)各個(gè)給藥組的全身毒性。同時(shí)使用游標(biāo)卡尺測(cè)量各組腫瘤的長(zhǎng)短徑，計(jì)算腫瘤體積和相對(duì)腫瘤體積，繪制相對(duì)腫瘤體積-時(shí)間變化圖。用腫瘤抑制率來(lái)評(píng)價(jià)各個(gè)給藥組對(duì)腫瘤的治療效果。
　　結(jié)果：本研究得到的脂質(zhì)體平均粒徑為112.8nm，包封率為95.9％，載藥量為4.83%，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求。
　　靶向性實(shí)驗(yàn)中，游離的Did無(wú)法靶向定位于腫瘤部位，普通脂質(zhì)體雖有一定的靶向作用，但效果明顯偏低，并且隨

5、著時(shí)間變化而效果降低。pHLIP修飾的脂質(zhì)體靶向作用明顯，且在48h后仍有較強(qiáng)的定位作用，表明其穩(wěn)定性良好。
　　抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中，空白對(duì)照組的裸鼠腫瘤體積明顯增大，游離DTX組體積有略微變大，普通制劑（NL）組體積無(wú)明顯變化，而pHLIP修飾脂質(zhì)體（PL）組的裸鼠腫瘤體積有變小趨勢(shì)，說(shuō)明PL組制劑在抗腫瘤作用方面相比其他制劑具有顯著的優(yōu)勢(shì)。而各組裸鼠的體重在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中均無(wú)明顯變化，證明其藥物毒性不高，對(duì)身體不良作用小。
　　結(jié)