基于線性溶解自由能關系構建有機化學品對黑頭呆魚(Pimephales Promelas)急性毒性的計算毒理學模型.pdf

1、種類眾多且數(shù)目不斷增加的人工合成化學品，對生態(tài)與人體健康構成嚴重威脅。風險評價是預防和控制化學品風險的必要手段。水生生物急性毒性(LC50)信息是對化學品進行生態(tài)風險性評價的必要數(shù)據(jù)。然而，對于全球市場上使用的85％以上的既有化學品，其LC50數(shù)據(jù)是缺乏的;另外，每年有500-1000種的新化學品投入市場，其相關的毒理數(shù)據(jù)也缺乏。傳統(tǒng)毒理學測試主要通過標準化的整體動物試驗來獲取LC50數(shù)據(jù)，成本高、耗時長。因此，需要發(fā)展高效、高通量的方

2、法用于獲取化學品毒性數(shù)據(jù)。
　　定量構效關系(QSAR)通過建立化學品的分子結構參數(shù)與其毒理學效應、物理化學性質和環(huán)境行為參數(shù)之間的定量關系，可實現(xiàn)有機化學品環(huán)境危害性信息的預測。經濟合作與發(fā)展組織(OECD)于2007年發(fā)布了QSAR模型構建和驗證的導則。近年來，許多發(fā)達國家倡導采用QSAR模型對化學品進行初步篩選。
　　線性溶解能關系(LSER)和理論線性溶解能關系(TLSER)通過描述溶質-溶劑分子的相互作用，在構建有

3、機物的分配行為參數(shù)和非反應性毒性的QSAR模型方面，取得了成功。但傳統(tǒng)的LSER模型依賴于實驗測定的分子參數(shù)，制約了其應用。采用理論計算的量子化學參數(shù)來替代實驗測定的分子參數(shù)，或者發(fā)展可以預測LSER參數(shù)的模型，是克服經典LSER模型不足的重要手段。
　　本研究搜集了696種有機化學品對黑頭呆魚(Pimephales Promelas)的96小時急性毒性數(shù)據(jù)，并根據(jù)Verhaar等人提出的依據(jù)毒性作用模式(MOA)的化學品分類方法

4、，將化學品分為5類，即:Ⅰ:基線毒性機制的化合物，Ⅱ:亞惰性毒性機制的化合物，Ⅲ:具有反應性毒性機制的化合物，Ⅳ:具有特定毒性作用機制的化合物，Ⅴ:不能采用Verhaar方法分類的化合物。
　　在LSER和TLSER理論的基礎上，提出了考慮電子供體-受體相互作用的E-TLSER模型，通過計算量子化學分子結構參數(shù)，構建了針對不同MOA類別化合物，構建了可預測黑頭呆魚LC50的QSAR模型。
　　為克服傳統(tǒng)LSER分子結構參數(shù)缺

5、乏的問題，通過計算量子化學分子結構參數(shù)和Dragon分子結構描述符，采用多元回歸分析，構建了LSER分子結構參數(shù)值的定量預測模型。進而應用所預測的LSER分子結構參數(shù)值，構建了針對不同MOA類別化合物的LC50的QSAR預測模型。
　　所構建的QSAR模型具有較好的擬合優(yōu)度、穩(wěn)健性和預測能力，滿足OECD關于QSAR模型構建和驗證的導則要求，可用于模型應用域內其它結構相關化合物對黑頭呆魚LC5o的預測。針對具有反應性毒性機制的化合